Клинический опыт применения антидота дабигатрана.

Клинический опыт применения антидота дабигатрана. Исследование RE-VERSE AD

На научных сессиях 2016 года Американской кардиологической ассоциации (AHA), которые прошли в Новом Орлеане (штат Луизиана, США), были представлены результаты исследования «Антидотное действие идаруцизумаба у пациентов, которые получают активный дабигатран» (Reversal Effects of Idarucizumab in Patients on Active Dabigatran, RE-VERSE AD). Результаты демонстрируют, что действующее вещество, немедленно нейтрализующее антикоагулянтное действие дабигатрана (активного ингредиента препарата Прадакса, производитель Boehringer Ingelheim) достигало необходимого эффекта сразу после его введения и сохранялось в течение двух дней. В исследование было включено почти 500 пациентов, принимающих пероральный прямой ингибитор тромбина дабигатран, на фоне чего у них развилось тяжелое кровотечение или появилась необходимость экстренного оперативного вмешательства.

У пациентов из данной когорты, которые встречались в реальной клинической практике, гемостаз достигался в течение почти 4 часов после введения антидота идаруцизумаба (Праксбайнд^,, производитель Boehringer Ingelheim), а показатели коагулограммы возвращались к норме практически во всех случаях. Большинство пациентов в течение нескольких дней возвращались к оральной антикоагуляции, как правило, снова используя дабигатран.

«Применение идаруцизумаба немедленно нейтрализует антикоагулянтное действие дабигатрана», – рассказал журналу «Medscape» Чарльз Поллак, главный исследователь анализа RE-VERSE AD из Университета Томаса Джефферсона в Филадельфии  (США). Два последовательных болюса позволяют достичь антидотного действия в течение 10 минут и сохранить его в течение 48 часов.

Доктор Поллак представил новые результаты анализа RE-VERSE AD, которые совпадают с таковыми более ранних анализов меньшего числа пациентов.

Идаруцизумаб был одобрен для применения в прошлом году в США и Европе; в ближайшем будущем ожидается получение разрешения для андексанета альфа (AndexXa, производитель Portola Pharmaceuticals), антидота остальных новых оральных антикоагулянтов, то есть ингибиторов фактора Xa. К ним относятся апиксабан (Эликвис, производитель Bristol-Myers Squibb), эдоксабан (Савайса/Ликсиана, производитель Daiichi Sankyo) и ривароксабан (Ксарелто, производитель Bayer/Janssen Pharmaceuticals).

Применение в реальной практике

По мнению участника обсуждения доктора Кристиана Ти Раффа, результаты исследования RE-VERSE AD “чрезвычайно убедительны». «И что, несомненно, радует – идаруцизумаб безопасен в применении», – добавил доктор.

«На мой взгляд, он уже зарекомендовал себя как препарат первого выбора для пациентов, у которых могут возникать неотложные ситуации, как в виде кровотечений, так и в виде необходимости ургентных вмешательств в связи с другими жизнеугрожающими состояниями».

Докктор Рафф заявил, что критерии включения в исследование были широкими для тех пациентов из двух диагностических категорий; «это важно, так как результаты, таким образом, могут быть применимы к реальной практике, клинической практике в целом».

В исследование включались две группы пациентов, отражающих два наиболее вероятных показания для назначения идаруцизумаба: 298 вошли в «группу A» (с неконтролируемыми кровотечениями), а 196 человек – в «группу B», которой требовались экстренные вмешательства и процедуры. Практически у всех участников показанием к назначению оральной антикоагуляции была фибрилляция предсердий. Медиана времени с момента приема последней дозы дабигатрана составила в двух группах 14,2 часа и 18 часов, соответственно. Примерно 62% участников в каждой группе получали препарат в дозе 110 мг два раза в сутки, практически все остальные принимали 150 мг 2 раза в сутки.

В группе А серьезные кровотечения отмечались в желудочно-кишечном тракте у 135 пациентов, еще у 97 – внутричерепные кровоизлияния, у всех остальных были самые разные локализации источника кровотечения. В группе В показаниями к срочным вмешательствам были острый живот у 45 пациентов, у 30 – переломы костей, у 20 – инфекции и у 10 – необходимость имплантации электрокардиостимулятора у 10 пациентов.

Каким образом его применять в клинической практике?

В отношении идаруцизумаба остаются нерешенные вопросы, и главный из них – каким именно пациентам с кровотечениями или необходимостью хирургического вмешательства на фоне дабигатрана действительно нужен антидот.

«Я считаю, он оказывает значительную пользу, [но] я уверен, необходимо получить больше опыта для его применения в клинической практике в ближайшем будущем», – рассказал врач неотложной медицинской помощи доктор Грэм Ничол из Вашингтонского университета в Сиэтле, не принимавший участие в исследовании.

«Суть проблемы заключается в дороговизне препарата, однако я бы все же применял бы его у пациентов с обширными травмами или внутричерепными кровоизлияниями. Мы наблюдаем все большее число таких пациентов, которые переходят от варфарина к оральным антикоагулянтам».

Доктор Гордон Томазелли из Университета имени Джонса Хопкинса в г. Балтимор рассказал: «Когда речь идет о хирургическом лечении для остановки кровотечения, я полагаю, проблема находится в самом васкулярном пространстве. В результате этого возникает повод для применения антидота».

Доктор Томазелли рассказал журналу «Medscape», что имплантация искусственного водителя ритма, которая входила в число показаний к идаруцизумабу в исследовании RE-VERSE AD, в повседневной практике нередко проводится на фоне полной антикоагуляции, и это не вызывает значительных проблем.

«Серьезную опасность представляют внутричерепные кровоизлияния. Не имеет значения, как быстро антидотное действие достигнет своего максимума, если это тяжелое внутричерепное кровоизлияние, то проблема состоит в том, что действие любого другого антидота будет практически одинаковым. Нет времени искать причину – это происходит мгновенно».

Доктор Томазелли уверен, что идаруцизумаб, вероятно, станет препаратом первого выбора для пациентов с кровотечениями или нуждающихся в хирургическом вмешательстве, получающих терапию дабигатраном. «Возникает вопрос: неужели не существует антидота других НПОАК? – Появятся в будущем».

Не менее важным является вопрос: «С появлением антидота собираемся ли мы назначать НПОАК менее отобранной популяции пациентам, таким образом, увеличивая риск кровотечений у пациентов общей популяции, получающих антикоагулянты, так как существует антидот? Исходя из этого, поводов для применения антидота станет больше».

Доктор Рафф предположил, что, наконец, можно будет назначить антикоагуляцию тем людям (30% – 40 %), которых раньше бы сочли слишком ослабленными для использования этих препаратов.

С другой стороны, по словам доктора, «можно устранить антикоагуляцию, и, несомненно, это стоит сделать, однако, при этом мы не рассматриваем случаи нарушения целостности сосудов у пациентов с кровотечениями или другими состояниями здоровья, угрожающими жизни пациентов и требующих неотложной помощи».

Открытое исследование (без контроля плацебо)

Набор пациентов велся в 173 центрах из 39 стран. Включенным пациентам вводилось по 5 г идаруцизумаба, который назначался в виде двух последовательных внутривенных болюсов. После этого пациентов наблюдали в течение 90 дней. Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы, что было связано с этическими соображениями. 

Устранение антикоагуляции оценивалось двумя методами, при этом анализы выполняли в центральной лаборатории. Разведенное тромбиновое время (рТВ) вернулось к нормальным значениям в течение 4 часов у 98,7% пациентов из группы A и у 98,6% пациентов из группы B. Нормализация экаринового времени свертывания крови в течение 4 часов наблюдалась у 81,5% и 83,5%, соответственно. Время до достижения гемостаза, по оценке лечащих врачей, составляло в среднем 3,5 часа и 4,5 часа, соответственно.

Возобновление приема оральных антикоагулянтов после антидота – с применением дабигатрана в двух третях случаев – было зарегистрировано у 72% пациентов в группе A (медиана времени после введения идаруцизумаба составила 5,3 дня) и у 90% участников в группе B (медиана времени между введением антидота и возобновлением антикоагуляции составила всего 1,2 дня).

Подтвержденные тромботические события после введения идаруцизумаба в исследовании RE-VERSE AD

Значение показателя подтвержденных тромботических событий за период 30 дней составило около 4,5%; большинство таковых событий произошло в период после введения идаруцизумаба, а также до возобновления антикоагуляции. К ним относились восемь случаев ишемических инсультов, семь случаев тромбоза глубоких вен, семь случаев инфаркта миокарда, четыре случая тромбоэмболии лёгочной артерии и четыре случая совместного удара тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Как отметил доктор Поллак, клинические исследования с экспериментальным антидотом ингибиторов фактора Xa андексанетом альфа не включали хирургических пациентов, хотя очень вероятно, что они будут включены в ближайшем будущем.

«Не было никаких аналогов группы «В», рассказал доктор, так что после регистрации этот препарат будет назначаться в первую очередь не только пациентам с хирургическими показаниями; поводов для применения антидота станет гораздо больше. 

Dabigatran-Reversal Agent Fast, Effective in RE-VERSE AD, but Now What?

NEW ORLEANS, LA —An agent that reverses the anticoagulation effect of dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) worked almost right away after infusion, with an effect lasting 2 days, in an analysis including almost 500 patients on the oral direct thrombin inhibitor when they developed severe bleeding or needed urgent surgery.

The patients in the cohort, said to be a broad reflection of "real-world" clinical practice, achieved hemostasis within about 4 hours after administration of the reversal agent, idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim), with normalization of coagulation metrics in virtually every case. And most patients went back on oral anticoagulation within days, usually with dabigatran.

Pollack presented the RE-VERSE AD analysis, an update in nearly all of the trial's patients that was consistent with earlier reports in far fewer of them, here at the American Heart Association 2016 Scientific Sessions."When you give idarucizumab, literally within seconds you see reversal. It's almost instantaneous," Dr Charles V Pollack (Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA), principal investigator of the Reversal Effects of Idarucizumab in Patients on Active Dabigatran (RE-VERSE AD) study, told heartwire from Medscape. Two bolus doses are given one after the other, and reversal is fully achieved within about 10 minutes, the effect still evident after 48 hours, he said.

Idarucizumab was approved in the US and Europe last year; approval of andexanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals), a reversal agent for direct oral anticoagulants (DOACs) other than dabigatran—that is, the factor Xa inhibitors, is expected soon. Those agents include apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb), edoxaban (Savaysa/Lixiana, Daiichi Sankyo), and rivaroxaban (Xarelto, Bayer/Janssen Pharmaceuticals).

"Generalizable to Real-World Practice"

The results of RE-VERSE AD "are overwhelmingly convincing," discussant Dr Christian T Ruff (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) said after Pollack's formal presentation of the study. And idarucizumab "is certainly safe, which is very reassuring," he said.

"In my opinion, this really places it first line in the management of patients taking dabigatran who present with life-threatening emergencies, either serious bleeding or a patient who is not bleeding who requires urgent procedures or surgeries."

Ruff said the study's entry criteria were broad within those two categories of patients; "this is important, because I think the results are therefore generalizable to real-world practice, clinical practice in general."

The trial included two patient groups reflecting the likeliest indications for the agent: 298 in "group A" (with uncontrolled bleeding) and 196 in "group B" (requiring an emergency surgery or procedure). Nearly all had atrial fibrillation as their DOAC indication. The median time since their last dose was 14.2 hours and 18 hours, respectively. About 62% in each group had been on dabigatran at the 110-mg twice-daily dosage, virtually all the rest at 150 mg twice daily.

Serious bleeds in group A were gastrointestinal in 135 cases and intracranial in 97, with a variety of sites making up the rest. The emergent-surgery indication included acute abdomen in 45 patients, bone fracture in 30, infections in 20, and pacemaker implantation in 10.

How It Might Be Used in Practice

Questions remain about what kinds of patients with bleeds or need for emergent surgery with dabigatran on board would actually need to receive a reversal agent for effective management.

"I think it is useful, [but] I think we need a little more experience to know how useful it is in usual clinical practice," emergency physician Dr Graham Nichol (University of Washington, Seattle), who isn't connected to the study, told heartwire .

"A challenge is that the medication is somewhat expensive, but I would use it in someone with major trauma or with an intracranial bleed," Nichol said. "We are seeing more of these patients over time as they switch from warfarin to the oral anticoagulants."

Dr Gordon F Tomaselli (Johns Hopkins University, Baltimore, MD) said, "When there's surgery to correct active bleeding, I guess that's a problem, in a very vascular space. I think that's probably at least a reason to consider using a reversal agent."

Some of the urgent surgeries the RE-VERSE AD patients underwent "probably do require reversal," but "we put in pacemakers all the time with people fully anticoagulated, so we don't really need to do that," Tomaselli, who was not part of the trial, observed for heartwire .

"The serious clinical problem, in my mind, is intracranial bleeds. I don't care how fast the reversal agent is, if it's a serious intracranial bleed, then the difficulty is I don't think any reversal agent is going to make that much difference. You have very little time to fix that problem."

Still, Tomaselli said, idarucizumab will likely "be used as first-line treatment for people who are on dabigatran who have bleeds or who need surgery. The question then becomes, the other [DOACs] don't have a reversal agent yet, but will. Are people going to be moved from some of those other agents to dabigatran now, in this interim, now that there's a reversal agent? Maybe."

More importantly, "Knowing there's a reversal agent, are we going to be using [DOACs] in patients less well selected, therefore increasing the risk of bleeding overall in patients who are on these drugs because there's a reversal agent? That's a practice-pattern change that one could anticipate would occur."

Ruff predicted that "one of the biggest impacts" of reversal-agent availability will be reassurance. Perhaps, he said, "We can finally tap into those unprotected patients, the 30% to 40% for whom we're not even trying anticoagulation because we think they're too frail."

On the other hand, he cautioned, "You can remove the anticoagulant from the equation, and certainly there's an imperative to do that, but that doesn't address vessel integrity in a bleeding patient or the substantial comorbid conditions that exist in these patients who present with life-threatening emergencies."

Open Label and Without Controls

The patients from 173 sites in 39 countries received 5-g idarucizumab in two sequential open-label IV bolus administrations and were followed for 90 days, without a control group, which the investigators said would have been unethical to include.

Reversal of anticoagulation was measured in two ways and evaluated at a core laboratory. The diluted thrombin time (dTT) normalized within 4 hours in 98.7% of patients in group A and 98.6% of patients in group B. Ecarin clotting time normalized within 4 hours in 81.5% and 83.5%, respectively. The time to hemostasis as judged by the clinicians averaged 3.5 hours and 4.5 hours, respectively.

Resumption of oral anticoagulation after the reversal period, using dabigatran in two-thirds of cases, occurred in 72% of group A patients after a median of 5.3 days from receiving the reversal agent; the rate was 90% in the surgical group B after a "remarkable" median of 1.2 days, said Pollack.

Adjudicated Thrombotic Events After Idarucizumab in RE-VERSE AD

Group A=uncontrolled bleeding

Group B=Emergency surgery

The adjudicated 30-day rate of thrombotic events was about 4.5%; most events were in the period after idarucizumab administration and before restart of anticoagulation. They included eight ischemic strokes, seven cases of deep-vein thrombosis (DVT), seven MIs, four pulmonary embolisms (PE), and four cases of both PE and DVT.

Studies of andexanet alfa, the investigational factor Xa inhibitor antidote, have not included presurgical patients, although they are likely to in the future, Pollack observed when interviewed.

"They don't have our equivalent of a group B," he said, so approval may not at first include the urgent-surgery indication. For the time being at least, "ours is a little more 'one size fits all.' "