Генетические и негенетические причины потери беременности

Генетические и негенетические причины потери беременности

Введение

Большое число эмбрионов никогда не имплантируется, а многие зафиксировавшиеся не приживаются еще до клинических признаков беременности. Часто отмечаются повторные случаи потери беременности. В США 4% замужних женщин имели два случая подтвержденного невынашивания беременности и 3% – три или более случившихся выкидыша. Главную роль в этиологии самопроизвольно прервавшейся беременности играют генетические нарушения, в частности цитогенетические. В этой статье рассматривается частота невынашивания беременности, на каком сроке гестации происходит это событие, вероятность повторных случаев, а также относительная вероятность наступления беременности по генетическим и негенетическим причинам. Дополнительная информация доступна в других источниках.

Частота невынашивания беременности, сроки

Закрепление эмбрионов происходит через 6 дней после овуляции, однако до 5-6 недель с момента последнего менструального цикла считаются клинически неподтвержденными. Определение β-субъединицы хорионического гонадотропина (ХГЧ) может подтвердить доклинические признаки беременности. Чтобы установить частоту потерь беременности до клинического подтверждения, Уилкокс и коллеги представили ежедневный анализ мочи на ХГЧ, начиная с предполагаемого времени имплантации (20-й день беременности). Из всех случаев беременности, определенных таким методом, 31% (61/198) в результате закончился выкидышем; уровень доклинической потери беременности составил 22% (19/155). Эти результаты совпадают с данными, отобранными нами и коллегами из Национального института Здоровья Ребенка и развития человека, из коллаборационного исследования, в котором использовали анализ на определение β-субъединицы хорионического гонадотропина (ХГЧ) через 28-35 дней после последнего менструального цикла. Наша когорта была определена приблизительно на 10 дней позже, чем когорта, определенная параметром «дата подтверждения по результатам теста Уилкокса». Общий коэффициент случаев потери беременности (доклинических и клинических) в когорте Национального института Здоровья Ребенка и развития человека оказался ниже на 16%. 

Согласно результатам ретроспективных и проспективных когортных исследований, частота невынашивания клинически подтвержденной беременности в первом триместре составляет 10-12%. Некоторые более ранние исследования демонстрируют завышенные показатели перинатальных потерь, вероятно, вследствие неправильной классификации, включая в нее незаконные аборты. Наблюдается тенденция к повторяющемуся самопроизвольному прерыванию беременности в тот же период гестации (например, первый триместр или другой триместр).

Большинство случаев невынашивания клинически подтвержденной беременности происходит до 8-9 недель. Данные более ранних исследований основаны на клинических перинатальных потерях, которые, как правило, не оценивались до 9-12 недель гестации, в течение которых происходили кровотечения и выделение фрагментов ткани (продуктов зачатия). С появлением ультразвукового исследования стало ясно, что гибель плода на самом деле происходит за несколько недель до явных клинических признаков. К такому выводу впервые пришли эксперты когортных исследований. Так, всего 3% жизнеспособных беременностей самопроизвольно прерывается после 8-ой недели беременности. Результаты исследований акушерских регистров оказались идентичными. Несмотря на то, что частота учтенных случаев потери беременности составляет 10-12%; жизнеспособность плода должна закончиться гибелью до того момента, как проявятся признаки будущего материнства; таким образом, эмбрионы в большинстве случаев погибают за несколько недель до клинической картины выкидыша на сроке 9-12 недель. Почти все случаи самопроизвольного прерывания беременности происходят in utero еще до клинического подтверждения; они называются «пропущенные выкидыши». Сегодня, возможно, этот термин устарел.

Основная часть перинатальных потерь после 8 недель беременности происходит в течение следующих двух акушерских месяцев. Частота подтвержденных УЗИ случаев самопроизвольного прерывания беременности, будучи жизнеспособной на сроке 16 недель, достигает всего 1%.

Вероятность клинических случаев невынашивания беременности

Клинические случаи невынашивания беременности происходят по ряду причин, однако, две причины являются наиболее значимыми. Первым фактором, влияющим на частоту невынашивания беременности, является возраст матери. У женщины в возрасте 40 лет угроза выкидыша в два раза больше, чем у 20-летней женщины. Такая тенденция отмечается как при полиплоидии, так и анеуплоидии. Вторым фактором является история предыдущей беременности. В одном исследовании перинатальных исходов у первородящих женщин, которые ранее не сталкивались с явлением «невынашивание беременности», частота случаев перинатальных потерь составила 5% (4/87) у впервые рожавших женщин и 4% (3/73) у повторнородящих. Частота самопроизвольного прерывания беременности увеличивается до 25-30% у женщин с тремя и более выкидышами (Таблица 1).

Уитли и соавт. рассчитали отношение шансов 3,19 для последующего невынашивания у женщин с двумя выкидышами в анамнезе. Параццини и соавт. получили аналогичные результаты. Такому риску подвержены не только женщины с подтвержденным самопроизвольным абортом на сроке 9-12 акушерских недель, но и женщины с клинически определенными беременностями на 5-й акушерской неделе. Хотя риск самопроизвольных абортов  повышается у женщин с выкидышами в анамнезе, все же он не так высок, как считалось ранее. На протяжении десятилетий многие акушеры-гинекологи твердо следовали концепции «привычного невынашивания беременности». До 1960-х гг. полагали, что риск повторного прерывания беременности резко возрастал после трех самопроизвольных абортов в анамнезе. Природой таких убеждений являлись теоретические вычисления, выполненные Малпусом в 1938 году; он пришел к выводу, что вероятность последующего самопроизвольного аборта при наличии трех в анамнезе достигает 80-90%. Таким образом, после трех последовательных самопроизвольных абортов, как считалось на протяжении нескольких десятилетий, было целесообразно ставить диагноз «привычное невынашивание беременности». Этот рассчитанный теоретически процентный риск оказался не только некорректным, более того, к сожалению, клинические исследования по оценке различных алгоритмов лечения выполняли на базе этих данных. Это привело к применению необоснованных мер по предотвращению самопроизвольного аборта, самым известным из которых был диэтилстильбэстрол (ДЭС). В начале 1964 года Уорбертон и Фрейзер продемонстрировали, что риск повторного самопроизвольного аборта оказался далеко не такой, какой рассчитал его Малпус. Риск достигал всего 25-30% независимо от того, имела ли женщина ранее один, два, три или даже четыре самопроизвольных аборта. Эта теория была подтверждена многими другими исследованиями; дополнительные наблюдения позволили ученым утверждать, что если ранее не отмечалось живорождения, то риск перинатальных потерь оказывался выше. Самый низкий риск (5%) наблюдается у первородящих женщин без самопроизвольных абортов в анамнезе.

Таблица 1. Приблизительный процентный риск для женщин с повторными спонтанными выкидышами

Риск повторных спонтанных выкидышей несколько выше для женщин старшего возраста, курящих женщин или употребляющих алкоголь, а также подвергающихся сильному токсическому воздействию ряда химических веществ.

Курящие женщины и употребляющие алкоголь в умеренных дозах незначительно больше подвержены риску. Риск повторного невынашивания беременности выше, если результаты цитогенетического исследования абортуса в пределах нормы по сравнению с таковыми отклоняющимися от нормы. Принимая во внимание все вышесказанное, прогноз благоприятный даже без какой-либо терапии. Прогнозируемый показатель успеха составляет 70%, несмотря на два или три предшествующих самопроизвольных аборта. Такой показатель успеха был рассчитан в ходе когортных исследований. Вландерен и Трефферс сообщили о наступлении беременности у 21 женщины, имевшие повторные спонтанные самопроизвольные аборты и не подвергавшиеся какому-либо вмешательству. Идентичные результаты получили Лидделль и коллеги и Хоуверт-де Йонг и соавт. Из 325 британских женщин с идиопатическим невынашиванием беременности, включенных в исследование Бригама и соавт., у 70% произошло зачатие (n = 222), при этом 167 беременностей длились более 24 недель. Большинство из 55 самопроизвольных выкидышей произошло до 6-8 недель беременности. По данным исследований комбинированной иммунотерапии Национального Института Здравоохранения с участием женщин с повторными спонтанными выкидышами в анамнезе, показатель успеха у 92 женщин, которым не проводили какую-либо терапию (группа плацебо), составил 65%.

Чтобы успешно предотвращать спонтанные аборты, алгоритмы лечения должны достичь показателя успеха значительно выше 70%, скорректированного на возраст матери и другие искажающие переменные. На самом деле, ни одна схема лечения не способна этого достичь, таким образом, подтверждая, что почти никогда предложенная терапия не будет многообещающей для лечения женщин с двумя или тремя самопроизвольными абортами в первом триместре. Ситуация может измениться в случае пяти и более самопроизвольных выкидышей, однако, это не доказано.

Выкидыши в преимплантационном периоде вследствие хромосомных нарушений

Морфологические нарушения

Установить причины доклинических самопроизвольных абортов и спонтанных выкидышей в преимплантационном периоде достаточно сложно, однако, одним обоснованным объяснением является морфологические нарушения раннего эмбриогенеза. Предположительно большинство из них обусловлено хромосомными аномалиями.

Первоначальные успехи были сделаны несколько десятилетий тому назад, когда Хертиг и соавт. исследовали фаллопиевые трубы, полость матки и эндометрий женщин, которые проходили элективную гистерэктомию. В исследование были включены женщины с доказанной фертильностью, средний возраст составил 33,6 лет. Перед проведением гистерэктомии были зафиксированы даты зачатия. Были обнаружены восемь эмбрионов в преимплантационном периоде (менее 6 дней с момента зачатия). Четыре из восьми эмбрионов имели морфологические изменения. Четыре аномальных эмбриона предположительно не смогли бы имплантироваться или, если бы им удалось зафиксироваться, в скором времени они погибли бы. Девять из 26 имплантированных эмбрионов (6-14 дней эмбрионального срока) имели морфологические нарушения (Рисунок 2)

Рисунок 2. А. Эндометрий с имплантированным аномальным эмбрионом на 14-й день по сравнению с нормальным эмбрионом на 11-й день.

      В. В аномальном эмбрионе зародышевый диск отсутствует, и идентифицируются только синтцитиотрофобласты.

Впервые в элегантном исследовании на моделях мышей в 1960-1970-х гг. ученые из Германии под эгидой Гроппа указали на аномальную морфологию эмбрионов у млекопитающих, обусловленную генетическими причинами. Мыши, гетерозиготные по робертсоновским транслокациям, были выборочно скрещены, чтобы получить моносомии и трисомии по каждой хромосоме. Только путем жертвы беременных животных на различных гестационных сроках, можно было бы определить показатель выживаемости и фенотипические характеристики аномального набора хромосом. У мышей, как и людей, эмбрионы с моносомией по всем аутосомам нежизнеспособны и погибают на ранних стадиях внутриутробного развития. Летальный эффект моносомии, возникшей после имплантации (спустя 4-5 дней после оплодотворения), приводит к самопроизвольному аборту. Эмбрионы с трисомией могут развиваться и крайне редко могут родиться в срок. Аналогичные данные приводятся в отношении анеуплоидных эмбрионов человека.

Хромосомные нарушения эмбрионов в предимплантационном периоде

Хромосомные аномалии у людей начали регистрироваться с высокой частотой, как только стали доступны цитогенетические исследования эмбрионального развития человека в предимплантационном периоде. Эмбрионы были изначально доступны в программах экстракорпорального оплодотворения, при которых оплодотворенные эмбрионы не были ни перенесены, ни криосохранены. (Технология сохранения эмбрионов путем криопрезервации еще не практиковалась до недавнего времени). Среди морфологически полноценных эмбрионов частота анеуплоидии достигает как минимум 50%, а 6% сперматозоидов здорового мужчины и 20% яйцеклеток имеют анеуплоидию. Анализ полярных телец указал на корреляцию между частотой анеуплоидии и возрастом. Из всех цитогенетических нарушений 95% происходит у женщин при мейозе, с высоким процентным соотношением у женщин старшего возраста.

Нарушения возникают в мейозе I и II, и в противовес традиционному утверждению, что причиной является нерасхождение хромосом, цитологическая основа – преждевременное разделение хроматид. Достоверные данные указывают на то, что приблизительно 50% морфологически полноценных эмбрионов на стадии дробления у женщин, проходящих ЭКО (средний возраст 35-37 лет), имеют хромосомные патологии, выявленные путем флуоресцентной гибридизации in situ, или методом FISH, но чаще методом сравнительной геномной гибридизации (aCGH). Степень предсказуемости выше, если эмбрионы морфологически неполноценные. Развитие без фазы бластуляции является более важным предиктором, чем просто задержка. Так, около трети эмбрионов с анеуплоидиями на третий день развития погибает к пятому дню, когда происходит имплантация. Эти выводы подтверждены новым методом aCGH, позволяющим оценить все 24 хромосомы в группах пациенток младшего и старшего репродуктивного возраста.

Числовые хромосомные нарушения: наиболее частые причины ранних перинатальных потерь

Как минимум 50% клинически подтвержденных случаев самопроизвольного прерывания беременности происходит в результате хромосомных аномалий. Вероятно, такие случаи чаще встречаются, поскольку при анализе ворсинчатого хориона путем биопсии ворсин хориона сразу после ультразвуковой диагностики гибели плода (по сравнению с культивированием клеток материала выкидышей) хромосомные аномалии обнаружилось бы в 75-90% случаев. Другой подход, сравнительная геномная гибридизация (aCGH), позволяет диагностировать анеуплоидию во всех хромосомах, при этом не требуется культивировать клетки тканей.

Среди распространенных факторов в развитии преждевременного прерывания беременности во втором триместре являются хромосомные патологии, более схожие по типу с теми, которые наблюдались у живорожденных младенцев: трисомии 13, 18 и 21; моносомия Х и полисомии по половым хромосомам. Данные патологии являются также причиной невынашивания беременности на сроке после 20 акушерских недель (мертворожденные младенцы), при которых частота хромосомных дефектов достигает приблизительно 8-13%, что составляет более 20% из всех анатомических аномалий. Такая степень распространенности оказалась ниже, чем у ранних абортусов, но намного выше, чем среди живорожденных младенцев (0,6%). Сравнительная геномная гибридизация (aCGH) культивированных клеток, полученных при амниоцентезе после гибели плода, способна идентифицировать хромосомы у мертворожденных детей; в данном случае не требуется процесс культивирования клеток.

Культивирование клеток материала выкидышей является менее успешным методом. Нужно отметить, что роль генетики в проблеме мертворождения недооценена.

Типы числовых хромосомных аномалий

Аутосомная трисомия

Наиболее распространенным видом аномальных кариотипов являются аутосомные трисомии, приблизительно 50% спонтанных абортов обусловлено этими хромосомными нарушениями. То есть 25% всех абортусов являются анеуплоидными, а это половина всех абортусов с хромосомными нарушениями. В таблице 2 представлена частота встречаемости различных видов трисомии. Наблюдается трисомия в каждой хромосоме. Чаще всего встречается трисомия 16. В большинстве случаев трисомий подтверждался эффект возраста матери, однако, этот эффект оказался разным для некоторых хромосом. Более сильный эффект возраста матери присутствует при двойных трисомиях. Корреляция между морфологическими аномалиями плаценты и определенными трисомиями точно не установлена. Напротив, гистологические характеристики полного или частичного пузырного заноса настолько отличительны, что в большинстве случаев для правильной диагностики молярных беременностей достаточно только гистологического метода исследования.

Таблица 2. Хромосомный набор плода при клинически подтвержденных спонтанных абортах в первом триместре

Летальные трисомии предсказуемо демонстрируют более медленный рост по сравнению с трисомиями, совместимыми с жизнью (например, трисомии 13, 18, 21), но, с другой стороны, порой не существует отличительных характеристик между двумя группами. Абортусы из предыдущей группы могут помочь выявить аномалии, совпадающие с таковыми у живорожденных в срок трисомиков.

Ранее полагали, что анеуплоидные ошибки появляются в результате мейоза I, в частности мейоза I в материнских клетках. Ошибки при мейозе I и II связаны с возрастом матери. В основе возникновения трисомии лежат ошибки сегрегации хромосом (преждевременное разделение хроматид) в ходе материнского мейоза. Считается, что цитологический механизм обусловлен пониженной частотой мейотической рекомбинации или ее отсутствием, также как и в сперматогенезе. 90% случаев мейотических ошибок, ответственных за трисомию 13 и трисомию 21, происходит в ходе материнского мейоза I; почти все случаи трисомии 16 возникают в ходе материнского мейоза I. Исключением является трисомия 18, в 90% случаев две трети этих событий происходит в ходе материнского мейоза II.

Практическая значимость этих данных заключается в том, что анализ полярных телец для определения хромосомного состава яйцеклеток позволяет выявлять хромосомные аномалии эмбрионов в 95% случаев. Для определения хромосомного статуса эмбриона наиболее надежным является анализ полярных телец по сравнению с анализом бластомеров у эмбрионов третьего дня развития. В последнем случае митотическое нерасхождение может привести к ложным и некорректным результатам. Вклад отцовского нерасхождения  в трисомии акроцентрических хромосом (13, 14, 15, 21, 22) составляет 10% и значительно меньше – в другие трисомии. В трисомии 21 ошибки в ходе отцовского мейоза с одинаковой вероятностью появляются в мейозе I или мейозе II. В метацентрических хромосомах не подразумевается отцовский вклад. Удивительным исключением является трисомия 2.

На текущий момент 2012 года, существует консенсус в том, что в преимплантационной генетической диагностике (ПГД) для детекции протестировать все 24 хромосомы, является более предпочтительным методом, чем флуоресцентная гибридизация in situ (метод FISH). Этим методом проводят диагностику на полярных тельцах, бластомерах или бластоцистах (биопсия клеток трофэктодермы). Факт, что анеуплоидия встречается в эмбрионах человека с высокой частотой, имеет практическую значимость для вспомогательных репродуктивных технологий. Тестирование хромосомного набора эмбриона и перенос только эуплоидных эмбрионов способствуют не только снижению риска самопроизвольного прерывания беременности, но также повышают шансы живорождения. Под «идиопатическим» прерыванием беременности обычно подразумевается самопроизвольный выкидыш, причиной которого предположительно является анеуплоидия.

Полиплоидия

У абортусов часто встречаются немозаичнный вариант триплоидии (3n = 69) и тетраплоидии (4n = 92). При полиплоидии происходит умножение целых гаплоидных наборов. Этот феномен отличается от диплоидного/триплоидного мозаицизма, который присутствует в 30% бластоцистов. При диспермии, как правило, возникают триплоидные  абортусы 69,XXY или 69,XXX кариотипов. Существует взаимосвязь между диандрической (унаследованной от отца) триплоидией и пузырным заносом, под «частичным пузырным заносом» подразумевается наличие молярной ткани и частей плода. Наиболее распространен «полный» пузырный занос, приводящий к кариотипу 46,XX, являющийся андрогенетическим и состоящий исключительно из ворсинчатой ткани. При диандрической триплоидии или тетраплоидии в плаценте происходят грубые патологические нарушения, например, непропорционально большое плодное яйцо, фокальная (частичная) гидропическая дегенерация плаценты и трофобластическая гиперплазия. Гидропическая дегенерация плаценты со временем прогрессирует; на ранних сроках беременности ее сложно обнаружить. Напротив, явления гидропической дистрофии ворсин часто наблюдаются после гибели плода. Это может происходить при всех видах невынашивания; таким образом, необходимо провести гистологические и цитогенетические исследования с целью дифференцировать истинный занос от «псевдозаноса», так как только истинный занос может быть ассоциирован с персистирующей трофобластической болезнью. В число пороков развития плода, ассоциированных с триплоидией, входят дефект развития нервной трубки и пупочную грыжу (омфалоцеле) – аномалии, напоминаюшие таковые у триплоидных концептусов, жизнеспособных до срока родов. Также сообщается о лицевых дисморфиях и аномалиях конечностей. Тетраплоидия встречается с низкой частотой, крайне редко развитие продолжается до 2-3 недель эмбриогенеза. Триплоидия может быть ассоциирована с персистирующей трофобластической болезнью и поэтому должна быть определена, нужно регулярно следить за уровнем содержания ХГЧ в крови.

Полисомия половых хромосом (X или Y)

Из каждых 800 новорожденных мальчиков один имеет 47,XXY и 47,XYY хромосомный набор, а полисомия по X-хромосоме (47,ХХХ) встречается у новорожденных девочек с частотой 1:800. Х- и Y-полисомии встречаются немного чаще у абортусов, чем у живорожденных детей. Повышенная частота развития эмбриона и плода с кариотипами 47,XXX и 47,XXY отмечается при беременностях, наступивших в результате метода интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ).

Моносомия X

Моносомия X выявляется с наиболее высокой частотой среди спонтанных абортусов (примерно 15-20%). У эмбрионов при моносомии X, как правило, сохраняется лишь остаток пуповинного тяжа. Синдром Тернера характеризуется кистозной гигромой и анасаркой. В отличие от лиц с кариотипом 45,X у абортусов с кариотипом 45,X есть половые клетки; однако, ошибка процесса формирования половых клеток подразумевает не столько ошибку развития половой клетки, сколько ее более быстрое истощение у эмбрионов с кариотипом 45,X по сравнению с таковыми с кариотипом 46,XХ. В 80% случаев моносомия X происходит в результате нарушения мейоза у родителей. В данном случае возраст матери не является фактором риска. 

Взаимосвязь между повторными случаями невынашивания беременности и числовыми аномалиями хромосом

У некоторых женщин после самопроизвольных абортов в предимплантационном периоде и во время первого триместра беременности, наблюдается повторное развитие анеуплоидных эмбрионов. Случаи повторной анеуплоидии часто можно объяснить, по крайней мере, до тех пор, пока число повторного прерывания беременности не превысит четырех раз. В каждой конкретной семье случаи привычных самопроизвольных абортов могут являться «нормой» или «аномалией». Таблица 3 показывает, что после первого открытия аномального набора хромосом у абортуса, последуют другие, хотя и не обязательно в той же хромосоме. Преимплантация трисомического эмбриона, следующая за прерыванием беременности вследствие анеуплоидии, в успешных циклах ВРТ (вспомогательных репродуктивных технологий), является еще одним подтверждением анеуплоидии как истинного явления. Мунне и соавт. продемонстрировали повышенную частоту анеуплоидных эмбрионов в семейных парах с повторными абортами в анамнезе по сравнению с парами, проходящими ПГД на предмет менделевских форм заболеваний. Частота события составила 37% против 21% у женщин младше 35 лет и 34% против 31,5% у женщин в возрасте старше 35 лет.

Таблица 3. Случаи повторной анеуплоидии

Кариотип абортуса при повторном прерывании беременности

Явление повторной анеуплоидии влечет определенные последствия, одно из которых давно как является предметом споров. Повторная анеуплоидия является причиной привычного самопроизвольного прерывания беременности у семейных пар, или повторно имевших в образцах абортусов хромосомные аномалии, или повторно имевших правильные хромосомные наборы в образцах абортусов. При том, что у 50% всех абортусов выявлены хромосомные аномалии при цитогенетическом исследовании, вероятность выявления анеуплоидии в случайном порядке у кариотипированного абортуса такая же что и у спорадического абортуса. При изучении 420 абортусов, полученных от женщин с повторными самопроизвольными выкидышами, Стефенсон и соавт. детектировали 46% хромосомных нарушений; 31% исходных образцов оказались трисомиками. Предметом сравнения ученых были невыбранные обобщенные данные, согласно которым 48% абортусов имели нормальный хромосомный набор, а 27% исходных образцов оказались трисомиками.

Вышесказанное имеет отношение к потери беременности в первом триместре. По результатам цитогенетического исследования, произошедшие в первом триместре спонтанные аборты – повторные или нет – в 85% случаев не наблюдается хромосомных аномалий. Карп и соавт. установили, что у женщин с тремя или более самопроизвольными абортами в анамнезе вероятность аномалий кариотипа у абортуса составила всего 29%. В этих исследованиях расширенный период отбора был установлен до 20-й акушерской недели, тот период, в котором меньше всего причин ожидать повторную анеуплоидию, чем повторную аномалию другой этиологии.

Консультирование и ведение пациентов с повторными анеуплоидиями

Супружеские пары, предрасположенные к повторной анеуплоидии, имеют повышенный риск не только для анеуплоидных абортусов, но также живорожденных детей с анеуплоидным набором хромосом. Аутосомная трисомия в последующей беременности может быть совместима с жизнью (например, трисомия 21). На самом деле, риск рождения ребенка с трисомией 21 после предыдущего анеуплоидного аборта составляет 1%. Исходя из исследования встречаемости трисомий в первом триместре беременности, Снийдерс и Николайдес сообщили о показателе частоты 0,7% для последующей трисомии 21 и 0.7% для последующей трисомии 18. Бьанко и соавт. предложили алгоритм консультирования для случаев предыдущего аборта с неустановленным кариотипом. Если происходят повторные аборты, однако, нет доступной информации в отношении хромосомного статуса, можно использовать отношение шансов для расчета специфического риска. Например, если риск синдрома Дауна равен 1:400 и ОШ 1,5, то у женщины рассчитанный риск после трех абортов составит 1:400 X1,5 или 1:300.

Чтобы идентифицировать анеуплоидию, при отсутствии информации касательно хромосомного статуса предыдущих абортусов, могут быть использованы образцы продуктов зачатия, залитые в  парафиновые блоки, с применением методов  FISH или aCGH. Если результат подтвердит трисомию, риск рождения ребенка с трисомией при последующих беременностях возрастает. В случае отсутствия информации целесообразность проведения ПГД не подтверждена. Риск рождения анеуплоидного ребенка возрастает; согласно Бьянко и соавт., его можно рассчитать. Существует незначительный, но определенный риск при проведении амниоцентеза или пункции CVS эмбриона в семейных парах, которые прошли определенные трудности в целях достижения беременности. Предпочтительной опцией для детекции анеуплоидии являются неинвазивная пренатальная диагностика. Однако чувствительность неинвазивных методов, по сравнению с  процедурами CVS и амниоцентеза, для выявления анеуплоидии не приближается к практически 100%. Другой опцией является преимплантационная генетическая диагностика (ПГД), особенно в тех случаях, когда семейная пара не рассматривает прерывание клинической беременности.  Отбор и далее перенос эуплоидных эмбрионов достоверно снижает частоту клинических абортов в супружеских парах, имевшие повторные случаи невынашивания беременности, также частоту случаев рождения живых детей с трисомиями.

Хромосомные перестройки

Транслокации

Хромосомные болезни, обусловленные структурными перестройками хромосом, являются причиной последовательных абортов. Наиболее распространенным видом хромосомной аберрации является транслокация, обнаруженная в 5% случаев всех семейных пар с повторяющимися самопроизвольными абортами. При сбалансированной транслокации у человека обычно присутствует весь генетический материал, необходимый для нормального развития, однако, потомство (абортусы или живорожденные дети с аномалиями) лиц с таким нарушением может получить дополнительный генетический материал или, наоборот, определенное количество генетического материала может выпасть вследствие нормальной сегрегации в мейозе. Среди супружеских пар с повторными спонтанными абортами в 60% случаев происходят реципрокные транслокации, а в 40% – робертсоновские. У женщин сбалансированная транслокация встречается в два раза чаще, чем у мужчин.

Если в результате центрического слияния, или робертсоновских транслокаций, у плода или живорожденного ребенка обнаружен синдром Дауна, перестройка будет снова происходить в 50-75% случаев. Сбалансированная транслокация не выявляется ни у одного из родителей. Вероятность повторения синдрома Дауна при следующей беременности минимальная. С другой стороны, риск становится значительным у 25-50% семей, в которых члены семьи имели синдром Дауна в результате сбалансированной транслокации [например, отцовский набор хромосом 45,XX,-14,-21,=t(14q;21q)]. Теоретический риск рождения ребенка с синдромом Дауна равен 33%, однако эмпирические риски значительно ниже. Если мать является носителем транслокации, риск составляет 10%, а при наличии данной патологии у отца – всего 2%. В случае, если робертсоновская (центрическое слияние) транслокация затрагивает другие хромосомы, эмпирические риски достоверно более низкие.  При наличии хромосомы t(13q;14q) риск живорождения с трисомией 13 составляет 1% или менее.

Реципрокные транслокации включают обмен хромосомными сегментами между двумя или более хромосомами. Как правило, эмпирические данные для специфических транслокаций не доступны, но можно провести детализацию на базе обобщенных данных, полученных из различных транслокаций. Теоретические риски для потомства с аномалиями (несбалансированные реципрокные транслокации) значительно выше эмпирических рисков. Так, риск для потомства составил 12%, независимо от гетерозигот в женском организме или гетерозигот в мужском организме. Необходимо провести антенатальные цитогенетические исследования. Частота плодов с несбалансированной перестройкой ниже в случае, когда родительские сбалансированные транслокации установлены при повторных спонтанных абортах (3%), но не при живорождении с аномалиями (приблизительно 20%). Анализ преимплантационных эмбрионов с применением ПГД выявил, что большая часть эмбрионов имеют несбалансированный кариотип – 58% при робертсоновских транслокациях и 76% при реципрокных транслокациях. Большая часть продуктов зачатия будет утеряна еще до клинического подтверждения. Если сбалансированная транслокация выявлена в семейных парах с повторными самопроизвольными абортами, прогнозирование кумулятивной вероятности для живорожденных детей будет немного отличаться от таковой в случае, если транслокация не была идентифицирована; однако, продолжительность времени для достижения беременности значительно повышена. Таким образом, ПГД для выявления и переноса только нескольких эмбрионов со сбалансированным кариотипом может повысить статистическую вероятность зачатия. Такая стратегия особенно актуальна для будущих матерей более старшего возраста. Методы  aCGH или FISH помогают исключить эмбрионов с несбалансированным кариотипом. На данный момент новые технологии позволяют установить более точный диагноз. Применяя ПГД в семейных парах, имевших гетерозиготы по транслокациям, частота невынашивания беременности достоверно снизилась. Сюда относится лечение з-дневного бластомера кофеином и колхицином, один день спустя выполнить окрашивание в одной метафазе (метод FISH), используя метод хромосомного пэйнтинга, уровень «конверсии» достигает приблизительно 70%.

В редких случаях транслокация препятствует живорождению здоровых детей. В таком случае при транслокации в процесс вовлекаются гомологичные, акроцентричные хромосомы (например, t[13q13q] или t[21q21q]). Если носителем такой структурной перестройки является отец, целесообразно говорить об искусственном оплодотворении спермой донора. Если аномалии выявлены у матери, следует рассмотреть вероятность использования яйцеклетки донора или эмбриона донора, а также ВРТ (вспомогательные репродуктивные технологии).

Инверсии

Инверсии являются относительно редким типом перестройки хромосом родителей, однако, ответственным за повторные случаи прерывания беременности, аналогично транслокациям. При инверсии порядок генов изменен. Тем не менее, лица с инверсией страдают от неблагоприятных репродуктивных последствий в результате нормального хода мейоза. В результате механизмов кроссинговера в пределах инвертированного сегмента, могут образовываться несбалансированные гаметы (см. Гардер и соавт. и Мартин и соавт.). Перицентрические инверсии встречаются у 0,1% женщин и 0,1% мужчин, имевших повторные спонтанные. Парацентрические инверсии наблюдаются еще реже.

Риск рождения живого ребенка с аномалиями у женщин с перицентрической инверсией составляет 7%; у мужчин – 5%, соответственно. Перицентрическая инверсия, выявленная через сбалансированного пробанда, сопряжена, по-видимому, с относительно небольшим риском рождения живого ребенка с аномалиями.

Инверсии, захватывающие всего малую часть общей длины хромосомы, не являются клинически значимыми, поскольку дупликации или делеции больших участков хромосом возникают вследствие кроссинговера, и, как правило, всегда летальны. Напротив, инверсии, протяженностью 30-60% общей длины хромосомы, с большей вероятностью обусловлены дупликациями или делециями, и совместимы с жизнью. Цитогенетические исследования должны быть предложены.

Парацентрические инверсии должны нести меньший риск для несбалансированных продуктов по сравнению с перицентрическими инверсиями, поскольку практически все парацентрические рекомбинантные хромосомы теоретически не могут привести к жизнеспособному потомству. Однако число абортов и случаев живорождения с аномалиями не отличается достоверно друг от друга. Риск живорождения с несбалансированным кариотипом составляет 4%. Пренатальные цитогенетические исследование должны быть предложены.

Менделевские и полигенные факторы

При прерывании беременности в I триместре у 30-50% абортусов не выявляют хромосомных аномалий, что свидетельствуют о спектре генетической этиологии с менделевским или полигенным/мультифакторным наследованием. Эти факторы генетической этиологии ответственны больше за врожденные аномалии у живорожденных, чем хромосомные аномалии. Наивно было бы предполагать, что генетические факторы менделевского и полигенного/мультифакторного наследования не играют ключевую роль в смертности эмбрионов. Действительно, существует множество генов-кандидатов. В частности, встречаются абортусы с изолированными структурными аномалиями с этиологией менделевских или полигенных заболеваний. Данные цитогенетических исследований разделенных на узкие сегменты образцов часто ограничены, таким образом, не представляется возможным определить относительную роль цитогенетики в менделевском или полигенном механизме развития ранних эмбриональных аномалий. Филипп и Калусек соотнесли цитогенетический статус несостоявшихся абортусов с морфологическими изменениями у аномальных эмбрионов при эмбриоскопии.  У эмбрионов с хромосомными аномалиями обычно обнаруживают одну или две внешние патологии, однако, и некоторые эуплоидные эмбрионы могут иметь анатомические отклонения.

Помимо моногенного наследования (менделевская этиология), новые неменделевские формы передачи, по-видимому, в большей степени отвечают за развитие аномалий у эмбрионов по сравнению с таковыми у живорожденных детей. Мозаицизм может быть ограничен плацентой, а эмбрион может иметь нормальный кариотип клеток. Это явление имеет термин «ограниченный плацентарный мозаицизм». В данный момент начинается сбор данных в отношении спонтанных абортов в результате этого механизма, поскольку большинство более ранних исследований включало анализ только клеток ворсин. Следствием ограниченного плацентарного мозаицизма является унипарентальная дисомия, когда обе гомологичные хромосомы происходят от одного родителя. Самым распространенным механизмом однородительской дисомии бывает «трисомическое спасение» (т.е. утрата одной хромосомы после трисомического зачатия). Хотя кариотип будет нормальным (46,XX или 46,XY), хромосома другого родителя не наследуется.

Клинически подтвержденные самопроизвольные аборты, не ассоциированные с хромосомными аномалиями

Дефекты лютеиновой фазы

Отторжение эмбриона эндометрием матери долгое время являлось популярным объяснением прерывания беременности. В некоторых случаях при недостатке прогестерона в организме женщины наступает избыток эстрогена, поэтому эмбрион не будет имплантирован в матку. О недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) чаще всего говорят в контексте недостаточной продукции прогестерона желтым телом.

Будучи ранее почти всемирно признанной причиной гибели плода, НЛФ является в настоящий момент не частой причиной самопроизвольного прерывания беременности, по крайней мере, вне рамок ВРТ (вспомогательных репродуктивных технологий). Эффективность лечения также не была ранее доказана. Мета-анализ не выявил достоверных преимуществ в лечении прогестероном.  

Дефекты лютеиновой фазы, возникшие при стимуляции овуляции, вероятно, имеют другую этиологию. Введение прогестерона до наступления 9-й акушерской  недели считается золотым стандартом. В этом случае клетки, окружающие ооцит и которые могли бы способствовать формированию и развитию желтого тела, могут быть удалены после аспирации ооцита.

Патологии щитовидной железы

Пониженная частота зачатия и повышенная частота спонтанных абортов происходят в результате явного гипотиреоза или гипертиреоза. Роль субклинической дисфункции щитовидной железы до сих пор не четко установлена, не является причиной повторных случаев прерывания беременности. Однако Негро и соавт. сообщили о том, что показатель частоты спонтанных абортов оказался выше в группе женщин с негативными результатами исследования тиреоидной пероксидазы, чей уровень ТТГ составил 2,5–4,0 мМЕ/л, по сравнению с теми, уровень ТТГ которых был <2,5 мМЕ/л (6,1% против 3,6%). В некоторых случаях отмечается повышение нормы антител к ткани щитовидной железы, другие считают значимой причиной аутоиммунное заболевание щитовидной железы. Однако эффективность лечения в данной ситуации не доказана.

Повышение уровня материнских гормонов щитовидной железы однозначно оказывает негативное влияние, что можно увидеть на примере семьи из Азорских островов, когда гены, обеспечивающие устойчивость к гормонам щитовидной железы, были сегрегированы. У членов семьи с аутосомной доминантной мутацией β-субъединицы рецепторов тиреоидных гормонов (TRβ) ген (Arg243GIn) способствовал секреции большого количества тиреотропного гормона (ТТГ), чтобы компенсировать резистентность органов-мишеней. В такой ситуации в период беременности плод неизбежно подвергается воздействию материнского ТТГ высокого уровня, так как ТТГ и Т4 уже проникают через плаценту. У женщин с мутацией гена Arg243GIn частота спонтанных абортов составила 22,8%; у женщин, чьи партнеры являлись носителем мутации, – 2,0%; в семейный парах, в которых оба партнера не являлись носителями мутантного гена, – 4,4%.

Сахарный диабет

При плохом контроле сахарного диабета повышается риск прерывания беременности. Миллс и соавт. продемонстрировали, что у женщин с уровнем гликозилированного гемоглобина выше среднего со стандартным отклонением – 4 отмечался более высокий показатель частоты самопроизвольного прерывания беременности, чем у женщин с пониженным уровнем гликозилированного гемоглобина. Последующий анализ этих данных подтвердил повышение частоты самопроизвольных абортов при увеличении концентрации НЬА1. С другой стороны, хорошо контролируемый или субклинический диабет не следует рассматривать как причину ранних перинатальных потерь. Ни Королевская коллегия акушеров и гинекологов (RCOG), ни Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) не рекомендуют проходить тест на выявление скрытой формы сахарного диабета.

Внутриматочные спайки (синехии)

Внутриматочные спайки могут препятствовать имплантации или нормальному развитию имплантированного эмбриона. К возникновению спаечной болезни предрасполагают чрезмерное выскабливание матки в послеродовом периоде, внутриматочные хирургические вмешательства (например, миомэктомия) или эндометриоз. Чаще всего спаечный процесс провоцирует кюретаж, проведенный в период первых трех или четырех недель после родов. У женщин с внутриматочными синехиями обычно развивается гипоменорея или аменорея, однако у 15-30% отмечается случаи повторных самопроизвольных абортов. Если спайки обнаружены у женщин с повторными спонтанными абортами, то при прямой визуализации будет выявлен лизис. В постоперационном периоде внутриматочная спираль или катетер Фолея, временно установленный в матке после хирургического вмешательства, препятствует внутриматочной регенерации. Необходимо назначить применение эстрогена. Приблизительно у 50% пациентов после хирургических вмешательств беременность наступает успешно, тем не менее, частота случаев самопроизвольных абортов остается высокой.

Дефекты слияния мюллеровых протоков

Полное нарушение слияния мюллеровых протоков может стать причиной перинатальных потерь во втором триместре беременности, а также осложнений беременности. Низкая масса тела при рождении, тазовое предлежание плода, а также маточные кровотечения – все эти события ассоциируются с нарушением слияния мюллеровых протоков, если сравнивать с женщинами с выявленными во время гистерсальпинограммы нормальными параметрами матки.

Предположительно, более сильная связь существует между данной патологией и внутриматочной перегородкой, чем с двурогой маткой. При исследовании 509 женщин с повторными случаями самопроизвольного прерывания беременности посредством трехмерного ультразвукового исследования (3D-УЗИ) доктор Салим и соавт. обнаружили у женщин с повторяющимися самопроизвольными абортами в анамнезе более выраженную деформацию матки. Тем не менее, основной проблемой в объяснении причин и последствий осложнений беременности во втором триместре и аномалий в строении матки является факт, что аномалии матки довольно часто встречаются в общей популяции; таким образом, неблагоприятные исходы могли оказаться обычным совпадением. Например, в ходе исследования, выполненного Салимом и соавт., у 23,8% женщин с повторными случаями невынашивания беременности обнаружили некоторые аномалии в строении матки посредством 3D-УЗИ. В другом исследовании у 1,2% из 167 женщин, проходящих стерилизацию при помощи лапароскопии, были выявлены случаи двурогой матки; у 3,6% – тяжелая форма перегородчатой матки, а 15,3% – фундальная щель. Некоторые исследования продемонстрировали другие показатели: мюллеровы дефекты были выявлены у 3,2% (22 из 679) женщин фертильного возраста; в 20 случаях из 22 патологий была диагностирована внутриматочная перегородка.

Традиционным подходом к лечению является хирургическая коррекция, или метропластика. Чтобы понять, может ли агрессивное нехирургическое лечение  быть таким же эффективным, как и оперативное вмешательство, Лудмир и соавт. вели наблюдение за 101 пациенткой  с некорректированной деформацией матки. После того, как сначала исследователи вели наблюдение за женщинами, не подвергавшихся оперативным вмешательствам и определенным нехирургическим методам лечения, к той же группе женщин была применена хирургически консервативная но агрессивная тактика лечения, включающая ограничение физической нагрузки и токолиз. Показатели живорождения в группе двурогой матки и группе внутриматочной перегородки не продемонстрировали достоверных различий до (52% и 53%, соответственно) и после (58% и 65%, соответственно) смены тактики лечения.

Ранние аборты в первом триместре беременности могут быть обусловлены полным нарушением слияния мюллеровых протоков. По-видимому, наиболее частой причиной самопроизвольных ранних абортов является внутриматочная перегородка, в этой ситуации имплантация эмбриона происходит в полость матки с плохим кровоснабжением. Наиболее вероятной причиной спонтанных абортов, последовавших за подтверждением беременности с жизнеспособным плодом посредством ультрасонографии на сроке 8-9 акушерских недель, являются дефекты слияния матки. Женщины, имевшие в анамнезе спонтанные аборты во втором триместре беременности, получат ряд преимуществ от хирургической коррекции матки, однако реконструктивное хирургическое лечение не рекомендуется, если самопроизвольные аборты происходили в первом триместре.

Лейомиомы

Лейомиомы – довольно частое явление, но только в определенных случаях показано медицинское или хирургическое лечение. Предположительно, в большинстве случаев лейомиомы являются причиной скорее гибели плода в первом или втором триместрах беременности, чем акушерских осложнений, таких как преждевременные роды, но все же такое происходит не часто. Аналогично аномалиям строения матки, два распространенных явления – лейомиомы матки и перинатальные потери – не обязательно имеют причинно-следственную связь. Хартманн и соавт. сопоставили частоту лейомиом, обнаруженных при помощи ультрасонографии, с исходами беременности в когорте женщин из Северной Каролины. Из 1313 у 131женщины с подтвержденными случаями лейомиом посредством ультрасонографии частота предшествующих спонтанных абортов оказалась повышенной (отношение шансов 2,17). Главным недостатком УЗИ является факт, что сокращения матки специалисты могут принять за фиброиды.

Локализация лейомиомы является более важной характеристикой, чем размер. Чаще всего причиной абортов являются субмукозные лейомиомы, чем субсерозные лейомиомы. В основе предполагаемых механизмов лежат факторы, приводящие к прерыванию беременности, такие как (1) истончение эндометрия, расположенного над субмукозной лейомиомой; в этой ситуации имплантация происходит в децидуализированном эндометрии; (2) быстрый рост, вызванный гормональным фоном беременности, при этом нарушается кровоснабжение лейомиомы, что приводит к некрозу («красная дегенерация»), а это, в свою очередь, вызывает сокращения матки и далее «выталкивание» плода; (3) разрастание тканей матки, препятствующее нормальному развитию плода, что становится причиной преждевременных родов. В других случаях, помимо самопроизвольных абортов, вследствие ограниченного пространства для развития эмбриона, могут развиваться дефекты плода (т.е. аномалии положения у генетически нормального плода).

Хирургическое вмешательство с целью уменьшить лейомиомы в размерах может быть оправдано у женщин с повторными самопроизвольными абортами во втором триместре беременности. Однако, вероятнее всего, не существует причинно-следственной связи между лейомиомами и невынашиванием беременности. Оперативное лечение следует отложить у женщин, чьи абортусы имели нормальный кариотип и не имели отклонений в фенотипе, а их жизнеспособность была подтверждена документально как минимум до 9-10 недель.

Истмико-цервикальная недостаточность

Интактная шейка матки является необходимым условием для успешной беременности. Истмико-цервикальная недостаточность, характеризуемая безболезненной дилатацией (раскрытием) и «стиранием» шейки матки, обычно происходит в середине второго и начале третьего триместров. Недостаточность шейки матки обычно происходит в результате травматических событий, например, ампутация шейки матки, разрывы шейки матки, насильственное раскрытие шейки матки или конизация шейки матки. Тем не менее, этиология может быть генетической, например, наследственные болезни соединительной ткани (например, коллаген, фибриллин).

Инфекции

Как известно, причинами поздних и ранних спонтанных абортов являются инфекции. Такие микроорганизмы как оспа,  коровья оспа,  сальмонелла брюшного тифа, плодовый вибрион, малярия, цитомегаловирус, бруцеллы, токсоплазмоз, микоплазма хоминис, хламидия трахоматис и уреаплазма уреалитикум ассоциированы с самопроизвольным прерыванием беременности. На первый взгляд, спорадические аборты кажутся логичными. Однако инфекции вряд ли можно назвать причинами повторных самопроизвольных абортов.

К числу организмов, ответственных за повторные случаи прерывания беременности, относятся уреаплазма уреалитикум и микоплазма хоминис. Такое предположение основано на двух важных предпосылках. (1) Эти организмы могут персистировать в организме бессимптомно (2) Вирулентность этих организмов не такая высокая, чтобы вызвать бесплодие, причиной которого является непроходимость маточных труб, что, в свою очередь, препятствует достижению беременности. Некоторые исследования установили связь между бактериальным вагинозом, предположительно обусловленным Gardnerella vaginalis, и абортом. Стоит отметить, что бактериальный вагиноз обычно ассоциируется с преждевременными родами во втором и третьем триместрах беременности.

Ввиду отсутствия доказательств по поводу причинно-следственной связи между инфекциями и прерыванием беременности, возникает вопрос, являются ли возбудители инфекций причиной самопроизвольных абортов или они возникают после гибели плода от других причин. Пролить свет на истинную роль инфекций в механизме прерывания беременности могут когортные наблюдения. В ходе проспективного исследования оценивалась частота клинических случаев инфекций у 386 лиц с диабетом и 432 лиц из контрольной группы еженедельно или через неделю, начиная с самого начала первого триместра беременности. Инфекции выявились у 112 пациенток с самопроизвольными абортами в анамнезе, не чаще, чем у 706 пациенток с предшествующими успешными беременностями. Аналогичные результаты были получены в группе диабета и контрольной группе, а далее подтверждены при стратификации данных касательно только восходящих генитальных инфекций против только генерализованных инфекции.

В заключение, безусловно, некоторые случаи ранних и поздних самопроизвольных абортов обусловлены инфекциями. Однако атрибутивный риск в первом триместре беременности остается низким даже в спорадических случаях, и еще более низким – в случаях повторных абортов.

Приобретенная тромбофилия

Установлена связь между самопроизвольным прерыванием беременности во втором триместре беременности и определенными аутоиммунными заболеваниями, чего нельзя сказать с полной уверенностью об этих событиях в первом триместре. У женщин с самопроизвольными абортами в анамнезе обнаруживаются неспецифические антинуклеарные антитела также как и антитела против индивидуальных компонентов клеточных частиц, как, например, фосфолипиды, гистоны и двух- или однонитевая ДНК. Основной антигенной детерминантой является B_2-гликопротеин, он имеет афинность к негативно заряженными фосфолипидами. Под антифосфолипидным синдромом (АФС) понимают лабораторные данные – наличие антифосфолипидных антител (АФА):  (1) антитела волчаночного антикоагулянта, (2) антикардиолипиновые антитела или (3) антитела к B_2-гликопротеину. Ценность для последних двух определяется титром более 99-го перцентиля, устойчиво повышенным уровнем антител (средние и высокие), с интервалом не менее 12 недель. Изначально описательные исследования указывали на повышенный уровень антикардиолипиновые антител у женщин, имевших в анамнезе спонтанные аборты в первом триместре. Погрешностью оказалась ошибка выборки, поскольку исследовали семейные пары только после спонтанных абортов. Не исключали предположение о том, что нарастания уровня этих антител не отмечалось до тех пор, пока не происходил самопроизвольный аборт. Чтобы решить этот вопрос, Симпсон и соавт. исследовали сыворотку, полученную от женщин в течение 21 дня с момента зачатия. У 93 женщин с наличием самопроизвольных выкидышей в анамнезе. Контрольную группу составили 190 женщин без наличия в прошлом репродуктивных потерь. Не было обнаружено связи между потерей беременности и наличием антифосфолипидных антител или антикардиолипиновых антител. В недавно опубликованном бюллетене Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG) указано, что три и более необъяснимых последовательных аборта до 10-недельного срока беременности соответствует критерию антифосфолипидного синдрома в рамках оправдания профилактической терапии гепарином. При этом без патологических или анатомических аномалий и/или гормональных нарушений у матери, причем хромосомные причины должны быть исключены у отца и матери. ACOG предостерегает, что такое нарастание уровня антител не объясняет природу самопроизвольных абортов, а также не подвергает повышенному риску последующего аборта. Учитывая это, алгоритмы лечения должны быть взвешенными, вероятно, с применением аспирина или гепарина, если это вообще возможно. В группах контроля женщин фертильного возраста частота этих событий не совпадала.

Наследственная тромбофилия

Генетическая гиперкоагуляция неизбежно связана с повышенной частотой самопроизвольных абортов во втором триместре беременности. Данная связь обусловлена фактором V Лейден (Q1691G→A), протромбином 2021G→A и гомозиготностью для 677C→T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР). Мета-анализ опубликованных в 2003 году 31 исследования подтвердил связь между повторными (два и более) спонтанными абортами в течение периода до 13-й акушерской недели и следующими факторами тромбофилии: фактор V Лейден (G1691A), резистентность к активированному протеину С, протромбин (20210A0 ген) и дефицит протеина S. Не было установлено причинно-следственной связи между МТГФР, протеином С, дефицитом антитромбина и случаями самопроизвольного прерывания беременности. По результатам мета-анализа 16 исследований, Ковалевски и соавт. выявили достоверно значимую связь межу последовательными самопроизвольными абортами (два и более спонтанных аборта в течение первых двух триместров) и материнской гетерозиготностью касательно фактора V Лейден или протромбина 20210G7→A. Менее сильная связь установлена между наследственной тромбофилией и повторными ранними (<10  недель беременности) абортами. Большинство специалистов рекомендует пройти генетическое исследование, представляющие собой анализ генетических маркеров – фактора V Лейден,  резистентности к активированному протеину С, гомоцистеина натощак, антифосфолипидных антител и гена протромбина. Рекомендовано начинать лечение повторных самопроизвольных абортов в первом триместре гепарином и/или инициировать другие антитромботические или антикоагулянтные терапии до получения результатов.

Экзогенные агенты

По-видимому, различные экзогенные агенты ответственны за самопроизвольное прерывание беременности, многие исследования стратифицированы на изучение спорадических и повторных абортов. Ни в одном из них не учитывался факт, что репродуктивные потери могли быть обусловлены анеуплоидным эмбрионом или плодом. Надо признать, каждая беременная женщина подвергается в той или иной степени воздействию повреждающих факторов. Редко встречаются адекватные данные, чтобы оценить роль таких экзогенных факторов в механизме ранних перинатальных потерь.

Результаты воздействия экзогенных факторов можно получить только из исследований типа случай-контроль. В таких исследованиях женщины, испытавшие побочный эффект (например, аборт), ссылались на воздействие повреждающих факторов чаще, чем женщины из контрольной группы. Однако исследования случай-контроль имеют систематические ошибки. Первичная систематическая ошибка – это точность воспоминаний, у женщин из контрольной группы меньше стимулов вспоминать события прошлого. Работодатели, как правило, также стараются в меньшей степени подвергать женщин репродуктивного возраста действию потенциально опасным химическим веществам. Беременные женщины также подвергаются воздействию сразу нескольких агентов, поэтому невозможно оценить побочные эффекты отдельного агента. Врачи предупреждать пациенток о риске самопроизвольного аборта как последствия воздействия экзогенного агента. С другой стороны, здравый смысл подсказывает, что воздействие токсичных агентов сводится к минимуму.

Рентгеновское облучение и химиотерапевтические агенты

Облучение и высокие дозы антинеопластических агентов могут спровоцировать аборт. Безусловно, рентгенотерапия или химиотерапевтические препараты назначаются в период беременности только тяжело больным женщинам, чьи беременности в большинстве случаев должны быть прерваны по медицинским показаниям. Диагностические дозы рентгеновского излучения, даже рентген тазовых органов, редко подвергают беременных женщин повышенному риску. Диагностические излучения генерируются с низкой дозой радиации (1–2 рад или 0,01–0,02 Гр), при этом 10 рад (0,1 Гр) считается самой малой дозой. Беременные медицинские работники должны помнить о безопасном обращении с химиотерапевтическими препаратами, а также минимизировать риски при выполнении диагностической рентгенограммы.

Алкоголь

В период беременности следует избегать употребления алкоголя по многим причинам. Важно заметить, что алкоголь связывают с незначительно повышенным риском самопроизвольного прерывания беременности. Некоторые исследователи обнаружили лишь незначительно повышенный риск аборта у женщин, употреблявших алкоголь в первом триместре беременности, в то же время другие исследователи сообщили о том, что количество употребляемого алкоголя женщинами без абортов и абортами в анамнезе оказалось практически одинаковым: 13% женщин, имевших самопроизвольные аборты, и 11% женщин из контрольной группы выпивали в среднем три или четыре раза в неделю. Другие исследователи получили аналогичные результаты. Армстронг и соавт. рассчитали отношение шансов 1,82 при 20 порциях или больше в неделю.

Клиническое значение этих исследований заключается в том, что ограничение употребления алкоголя не предупреждает выкидыши. Женщинам не следует умеренное употребление алкоголя считать причиной прерывания беременности, необходимо провести оценку других факторов.

Кофеин

Согласно данным, полученным из когортного исследования под эгидой Миллса и соавт., отношение шансов связи самопроизвольных абортов и кофеина составило 1,15  (95% ДИ 0,89–1,49). Вероятно, женщины, употребляющие большее количество кофеина, подвержены повышенному риску. Так, Клебаноф и соавт. подтвердили связь повышенного риска самопроизвольного аборта и количества кофеина, превышающего 300 мг ежедневно (в 1,9 раз больше). Однако существует противоречивый вопрос – следует обратить внимание на последствия тошноты, которая не только способствует употреблению меньшего количества кофеина, но и также чаще встречается в случаях успешного протекания беременности. В целом, есть определенная уверенность в связи умеренного количества кофеина и самопроизвольными абортами.

Контрацептивные агенты

При использовании внутриматочной контрацепции (спирали) повышается риск перинатальных потерь, а также в редких случаях во втором триместре беременности этот метод контрацепции способен спровоцировать появление сепсиса с клинической картиной гриппоподобного синдрома. Если спираль была удалена до наступления беременности, риск спонтанного выкидыша сводится к минимуму. Применение оральных контрацептивов до или в период беременности не ассоциируется с репродуктивными потерями. Аналогичные соображения применимы к инъекционным контрацептивам и противозачаточным имплантам. Нет достоверных данных по поводу повышенного риска самопроизвольного аборта в результате применения спермицида до или после оплодотворения.

Химические вещества

На рабочих местах для беременных женщин должны быть приняты меры по ограничению воздействия или контакта химическими веществами. Проблема заключается, во-первых, в определении точного эффекта действующих агентов, и, во-вторых, в оценке специфических рисков. Довольно часто потенциальные токсические вещества вызывают ложную тревогу. Многие химические агенты, как принято полагать, связывают с самопроизвольными абортами, тем не менее, причинно-следственная связь подтверждена лишь с несколькими агентами. К их числу относятся ингаляционные анестетики, мышьяк, анилиновые красители, бензол, растворители, этиленоксид, формальдегид, пестициды и определенные двухвалентные катионы (свинец, ртуть, кадмий). В группе потенциального риска находятся работники химических производств, производств резиновых изделий, заводов по производству аккумуляторов.

Курение

Курение матери активное и пассивное несет опасность в каждом триместре беременности. Согласно данным эпидемиологических исследований, в частности, хромосомного статуса абортусов, в сигаретном дыме содержится большое число токсинов, оказывающие прямое воздействие на пролиферацию и дифференциацию клеточных компонентов плаценты и плода, а также представляющие повышенный риск выкидыша, задержки роста плода (ЗРП), мертворождения, преждевременных родов и отслоения плаценты. Курение часто называют причиной выкидыша, однако, редко исключаются дополнительные факторы (спутывающие переменные).

Повышенная частота перинатальных потерь у курильщиков, по-видимому, не зависит от возраста матери и употребления алкоголя, исходя из содержания котинина в моче. При сравнении 400 женщин, которые имели спонтанные аборты в анамнезе, с 570 женщинами с последовательными беременностями, в группе повышенного риска невынашивания беременности оказались женщины с обнаруженным в моче котинином. Однако отношение шансов составило всего 1,8 (95% ДИ 1,3–2,6). Примечательно, что Гарлап и Шиона указали только на незначительные риски самопроизвольного аборта как в первом, так и во втором триместрах беременности (1,01 в первом триместре; 1,21 во втором триместре).

Травмы

Довольно часто спонтанные аборты женщины объясняют травмами, например, падением или удар в область живота. Не стоит рассматривать травматические события как причины прерывания беременности. В ходе когортного исследования типа случай-контроль 392 случаев самопроизвольных абортов и 807 случаев из контрольной группы не было установлено связи между применением физической силы и выкидышем.

Психологические факторы

Факт, что ранние перинатальные потери могут быть обусловлены нарушением эмоционального благополучия, так и не был подтвержден. Женщины с неврологическими или психическими нарушениями переживают самопроизвольные аборты, однако, и здоровые женщины тоже с этим сталкиваются. Спорным остается вопрос, отмечается ли повышенная частота самопроизвольных абортов в популяции психически нездоровых женщин, при том, что не оценивается роль спутывающих переменных, а также роль генетических факторов. Стрей-Педерсен и соавт. сообщают о преимуществах психологического благополучия во время беременности. Беременные женщины с повторными спонтанными абортами получали повышенное внимание, но никакой специальной медицинской терапии («нежная забота»). Эти женщины (n = 16) имели более высокие шансы (85%) завершить беременность, чем женщины (n = 42), которым не уделяли пристального внимания (36%). Тем не менее, в группу повышенного внимания были включены только женщины, живущие недалеко от университета. Женщины, которые жили дальше, относились к контрольной группе.

Другие исследования также указывали на пользу психологического благополучия. Но в дизайне исследований существуют погрешности. Более того, нет четкого объяснения этому благоприятному воздействию.

Ведение ранних повторных самопроизвольных абортов

При консультировании семейных пар с самопроизвольными абортами в анамнезе, акушер-гинеколог должен: (1) обоим партнерам предоставить информацию о частоте случаев гибели плода (10-12% клинически подтвержденных случаев беременности и намного выше среди неподтвержденных случаев), а также о возможной этиологии (генетической и особенно цитогенетической), (2) рассказать о возможных рисках повторного выкидыша и (3) определить необходимость клинического обследования. Важно отметить положительную корреляцию между частотой выкидышей и возрастом матери, а также предыдущих случаев спонтанных абортов. Эффект материнского возраста заключается в повышенной частоте трисомических абортусов.

Когда рекомендуется проходить обследование?

После трех случаев самопроизвольных абортов супружескую пару направляют на обследование. Несмотря на отсутствие здравой доказательной базы для выжидательной тактики в случаях до третьего случая невынашивания беременности, она является золотым стандартом Королевской коллегии акушеров и гинекологов (RCOG) и Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE). Согласно Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG), привычное невынашивание беременности определяется как невынашивание двух или трех беременностей, согласно Американскому Обществу Репродуктивной Медицины (ASRM) – двух беременностей. Однако последние две организации не считают значимым фактором последовательность выкидышей.  Требования руководства ACOG 2002 года по поводу последовательных выкидышей остаются весьма спорными. Семейные пары с одним случаем невынашивания беременности должны быть проинформированы об уровне риска повторной репродуктивной потери. В бесплодном браке партнеры в возрасте после 40 лет могут пойти обследования только после двух выкидышей. Тем не менее, обследование показано только в случаях повторных спонтанных абортов.

Если семейная пара решает пройти обследование, необходимо выполнить все назначенные врачом процедуры. Нецелесообразно проходить определенные тесты после двух спонтанных абортов, а другие откладывать до тех пор, пока не последует третий аборт и так далее.

Супружеским парам в случаях мертворождения или живорождением с аномалиями рекомендовано пройти цитогенетическое обследование, за исключением случаев мертворождения с нормальным набором хромосом. Следует исключить наличие в кариотипе родителей хромосомные перестройки (например, транслокации или инверсии). Если после обследования причина мертворождения не установлена, следует провести диагностику трисомий методом FISH или провести исследование тканей, заключенных в парафин. Метод a-CGH без культивирования плодного материала также может быть применим.

Рекомендуемый объем обследования:

1.      Семейные пары, пережившие всего один самопроизвольный аборт в первом триместре беременности, должны получить соответствующую информацию, но не обязательно должны проходить обследование. Партнерам следует предоставить сведения об относительно высоком (10-15%) уровне репродуктивных потерь в общей популяции, а также о некоторых преимуществах изгнания аномальных продуктов зачатия и рисках повторного самопроизвольного аборта – 20-25% в случаях предыдущего живорождения в анамнезе и 30-40% в случаях без предыдущего живорождения (Таблица 3). Риски намного выше для женщин старшего возраста. В случае заболевания, требуется провести необходимые лечебные процедуры. В случае выявления внутриматочных синехий, необходимо хирургическое вмешательство. Не стоит проходить никакие другие обследования, даже при наличии аномалий строения матки или лейомиом.

2.      После двух спонтанных абортов исследования могут быть проведены или нет, в зависимости от возраста и индивидуальных предпочтений пациента. Как правило, обследование назначается в случае трех спонтанных абортов. Мертворождение или живорождение с аномалиями всегда являются показанием для  генетического обследования, независимо от  количества выкидышей.

3.      Всем супругам с повторными случаями самопроизвольного прерывания беременности необходимо пройти кариотипирование. Следует провести антенатальную диагностику хромосомных аномалий, если у одного из супругов были выявлены сбалансированная хромосомная перестройка или инверсия или была обнаружена аутосомная трисомия у одного из предыдущих абортусов.

4.      Хоть и не всегда, но цитогенетическое исследование материала абортусов имеют особую значимость. При выявлении трисомии у абортусов предполагаются повторные случаи анеуплоидии. Инвазивные пренатальные цитогенетические исследования, проводимые исключительно по показанию повторных выкидышей, являются спорным вопросом, но их применения оправданы среди женщин в возрасте от 30 лет. Культивирование плодного материала окажется менее информативным по сравнению с культивированием клетками амниотической жидкости или ворсин хориона, полученных после гибели.

5.      К привычному невынашиванию эндокринного генеза относятся плохо контролируемый сахарный диабет, дисфункция щитовидной железы и повышенный уровень ТТГ у матери. Не стоит рассматривать субклинический диабет и субклиническую фазу заболевания щитовидной железы как причины невынашивания. Недостаточность лютеиновой фазы уже не относят к эндокринным причинам повторных выкидышей, за исключением беременностей, наступивших в результате оплодотворения in vitro.

6.      Из инфекционных возбудителей, по-видимому, только хламидии трахоматис и уреаплазма уреалитикум являются причиной не только спорадических, но и повторных спонтанных абортов. Следует культивировать уреаплазма уреалитикум или супругам необходимо провести эмпирическую антибактериальную терапию с назначением вибрамицина или доксициклина.

7.      Если аборт происходит на сроке после 8-10-й акушерских недель, он вполне может быть обусловлен аномалиями строения матки или субмукозной лейомиомой. Полость матки рекомендуется обследовать при помощи методов гистероскопии или гистеросальпингографии. Внутриматочные синехии должны быть удалены. Если у женщины, имевшей один или более спонтанных абортов во втором триместре, обнаружено нарушение слияния мюллеровых протоков (перегородчатая или двурогая матка), целесообразно провести хирургическую коррекцию. Большие размеры субмукозной лейомиомы является основанием для проведения миомэктомии. Коррекция истмико-цервикальной недостаточности осуществляется цервикальным серкляжом в период следующей беременности.

8.      Женщины с приобретенными или наследственными тромбофилиями подвержены более высокому риску самопроизвольного прерывания беременности в первом триместре беременности. Всего малая часть спонтанных абортов в первом триместре обусловлена тромбофилиями. С наибольшей вероятностью тромбофилии являются причиной выкидышей во втором триместре.

9.      Следует отказаться от курения и употребления алкоголя, хотя эти факторы не обязательно в каждом случае вызывают самопроизвольное прерывание беременности. Также следует избегать токсического воздействия многих агентов.

Поздняя потеря беременности (мертворождение)

Мертворождение – это родоразрешение мертвым плодом, гестационный возраст которого составляет более 20 недель при массе плода 350 гр, со значением 50-м процентилем. В США мертворождение происходит с частотой 1 на 160 беременностей. Причиной мертворождения являются такие факторы как ожирение, многоплодная беременность с признаками недоношенности или без таковых, инфекции (например, парвовирус B19), а также хронические заболевания матери, в том числе сахарный диабет, хроническая и гестационная артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания и заболевания почек и щитовидной железы. Репродуктивные потери после 20-й недели беременности чаще встречаются в афроамериканской популяции (11/1000), чем в других этнических группах (6/1000), включая латиноамериканцев и коренных американцев.

Повторные случаи

Для каждой семейной пары риск повторного невынашивания беременности разный. Однако некоторые факторы риска являются общими. Возраст матери напрямую влияет на риск рождения мертвого ребенка. Причинами являются не только известные этиологии плода (например, хромосомные), но и осложнения у матери (к примеру, артериальная гипертензия), сочетаемые с ее возрастом. Наиболее высокому (в два раза) риску мертворождения подвержены женщины, направленные на индукцию родов вследствие задержки внутриутробного развития плода на сроке до 32 недель гестации. Риск, в данном случае, не зависит от способа родоразрешения (кесарево сечение или вагинальные роды). Согласно Шотландскому регистру заболеваемости за период 1981 – 2000 годы отношение шансов для повторных случаев мертворождения в период второй беременности было равно 1,94.

Генетические факторы

Американская коллегия акушеров и гинекологов (ACOG) все чаще подчеркивает влияние генетических факторов на мертворождение, были выработаны рекомендации по ведению данной патологии. Хромосомными аномалиями обусловлены 5-13% случаев мертворождения. Чтобы определить хромосомный статус мертворожденного плода, необходимо выполнить определенный комплекс анализов. В настоящий момент признанным остается факт, что традиционный подход к получению абортивного материала в результате мертворождения является неинформативным. Культивирование клеток часто приводит к неадекватной оценке полученных данных в 50-75% случаев. Культивирование для хромосомного анализа является успешным в 80% случаев, если клетки были получены во время амниоцентеза. Пациентки поддаются искушению отказаться от инвазивной процедуры, однако, это не в их долгосрочных интересах.

Клиническая диагностика трисомии у мертвого плода крайне затруднительно, поскольку степень мацерации не может быть определена до самой смерти. Так, медицинские записи, в которых ссылаются на отсутствие дисморфии, вызывают сомнения, за исключением явных структурных дефектов (например, расщелина губы, миеломенингоцеле). Данные результатов УЗИ, полученных еще в период беременности с жизнеспособным плодом, вероятно, наиболее надежные. При отсутствии возможности проведения амниоцентеза или неадекватных результатах культивирования клеток, следует применить метод FISH, чтобы исключить общие трисомии. Материалом для исследования с помощью метода FISH являются плацента, ткань пуповины или ткани внутренней среды например, соединительные ткани.

Главное преимущество аутопсии мертворожденного ребенка – это выявление неустановленных причин менделевских нарушений. Однозначно это способствует изменению тактики ведения последующих беременностей. Рекомендуется сделать фотографии всего тела плода, рентгеновские снимки всего тела плода. Значительный успех был достигнут, в частности, в диагностике дисплазии скелета, распространенное аутосомно-рецессивное нарушение, может встречаться в 25% случаев последующих беременностей. Другие нарушения, аутосомно-доминантного типа наследования, появляются в результате вновь возникшей мутации, риск повторных случаев мертворождения несущественный. Крайне важно определить, к какой из двух групп относится нарушение, поскольку риски повторных случаев в обеих группах разные. Если родители отказываются от проведения аутопсии, специалистам необходимо получить как можно больше информации: фотографии, рентгеновские снимки или снимки МРТ, заключение генетика, данные результатов УЗИ. Предпочтительно провести аутопсии без вмешательства в область головы, чем отказ от аутопсии, что может стать более приемлемым для родителей.

Любой изолированный врожденный дефект чаще встречается у мертвого плода, чем у новорожденного ребенка. Это говорит о механизме неблагоприятного отбора в утробе матери, феномен, существующий на протяжении многих лет в практике диагностического УЗИ. Если обнаруживается изолированный дефект определенного органа (например, порок сердца), подразумеваются полигенная/мультифакторная этиология и риски повтора (2-5%). С другой стороны, такой дефект может быть просто одним единственным очевидным признаком, компонентом синдрома множественной мальформации. Чтобы обеспечить проведение аутопсии и обследования квалифицированным врачом-генетиком, важно определить, к какой из двух групп относится выявленное нарушение.

Обследование матери

Панель лабораторных исследований для матери, рекомендованная Американской коллегией акушеров и гинекологов (ACOG), описана в таблице 4. Кроме этого, женщина с сопутствующими осложнениями уже выполнила необходимые анализы, а причина гибели плода в утробе очевидна (например, сахарный диабет). Однако разумно пройти все анализы, поскольку «очевидный» диагноз может быть не вполне корректным. Стоит обратить внимание, что Американская коллегия акушеров и гинекологов (ACOG) не рекомендует тест на антинуклеарные антитела, некоторые серологические тесты (на выявление токсоплазмоза, краснухи, цитомегаловируса, вируса простого герпеса), а также никаких других генетических тестов кроме кариотипирования или метода  a-CGH. Панели тестов по заданному перечню мутаций определенных органов (например, дисплазия скелета) или другие генетические тесты могут стать доступными. С другой стороны, необходимо с осторожностью делать заключение, что гибель плода обусловлена обнаруженными изменениями в лабораторных тестах (например, тромбофилия). Такое заключение не предусматривает необходимости обеспечения аутопсии и генетических тестов тканей плода.

Таблица 4. Лабораторные тесты для матери, рекомендованные Американской коллегией акушеров и гинекологов.

Ведение последующих беременностей

Во всем мире рекомендуется проведение качественного УЗИ и постоянное пристальное наблюдение за развитием плода. Индукцию родов целесообразно проводить на 39-й неделе беременности, но только после подтверждения зрелости легких плода. Также внимание врача будет сфокусировано на определенных материнских факторах (например, сахарный диабет). В некоторых случаях ведение таких беременностей может не отличаться от таковых в общей популяции. При других беременностях необходимо провести пренатальную диагностику генетических заболеваний.

Осложнения беременностей после угрозы выкидыша или потери одного близнеца (синдром «исчезнувшего близнеца»)

Выкидыш, угроза выкидыша, гематома матки с угрозой выкидыша, а также синдром «исчезнувшего близнеца» - довольно частые явления на ранних сроках беременности. Существует ли связь между этими осложнениями, в том числе в случаях самопроизвольного аборта, и последующими беременностями? Мета-анализы и обзоры литературы действительно подтверждают повышенный риск неблагоприятных исходов беременностей после предшествующего событий на ранних сроках гестации (например, угроза выкидыша). При наличии единственного случая выкидыша, риск перинатальной потери увеличивается (ОШ>2,0). При наличии повторных случаев выкидыша, ОШ равно >2,0 для некоторых неблагоприятных событий: перинатальная смерть, преждевременные роды на очень ранних сроках, предлежание плаценты, преждевременный разрыв плодных оболочек и низкая масса тела при рождении. К клинически достоверным ассоциациям (ОШ>2,0) с неблагоприятными акушерскими исходами в текущей беременности после предшествующих осложнений относятся: преждевременные роды, преждевременные роды на очень ранних сроках, отслойка плаценты, гипотрофия новорожденного, низка масса тела при рождении, очень низкая масса тела при рождении – после угрозы выкидыша; артериальная гипертензия, обусловленная беременностью, преэклампсия, отслойка плаценты, преждевременные роды, гипотрофия новорожденного и низкий балл по шкале Апгар (ниже 5) – после выявления гематомы в матке; преждевременные роды на очень ранних сроках, очень низка масса тела при рождении и перинатальная гибель – после синдрома «исчезнувшего близнеца». Эти данные свидетельствуют о связи между осложнениями беременности на ранних сроках и последующими неблагоприятными акушерскими и перинатальными исходами.

В заключение, несмотря на гетерогенность исследований и неспособность адаптировать многие ключевые факторы (например, возраст, вспомогательные репродуктивные технологии, экономический статус, уровень образования, этническая принадлежность, рост, семейное положение, бесплодие на протяжении длительного времени, курение и масса тела матери), мета-анализы и контролируемые популяционные проспективные исследования подтвердили наличие связи между определенными неблагоприятными исходами беременности на ранних сроках и последующими акушерскими осложнениями в повторной или текущей беременностях. Особенно повышается риск преждевременных родов и преждевременных родов на очень ранних сроках после многих осложнений беременности в первом триместре. Раннее выявление этих факторов риска могут улучшить результаты скрининга женщин в группе высокого риска отдельных акушерских осложнений текущей или последующей беременностей.

Genetic and Nongenetic Causes of Pregnancy Loss

INTRODUCTION

A large proportion of embryos never implant, and many that do are lost without clinical recognition of pregnancy. Pregnancy losses are repetitive. Of married women in the United States, 4% have experienced two clinically recognized losses and 3% three or more losses. By far the most common etiology for pregnancy loss is genetic, especially cytogenetic. This chapter discusses the frequency and timing of pregnancy loss throughout gestation, the likelihood of recurrence, and the relative likelihood of pregnancy due to genetic and nongenetic causes. Additional updates on these topics are available elsewhere.

FREQUENCY AND TIMING OF PREGNANCY LOSSES

Embryos implant 6 days after conception, but are not generally recognized clinically until 5–6 weeks after the last menstrual period. Before this time, β-chorionic gonadotropin (hCG) assays can detect preclinical pregnancies. To determine the frequency of losses before clinical recognition, Wilcox and colleagues performed daily urinary hCG assays beginning around the expected time of implantation (day 20 of gestation). Of pregnancies detected in this fashion, 31% (61/198) were lost; the preclinical loss rate was 22% (43/198). The clinically recognized loss rate in this cohort was 12% (19/155). These rates are consistent with data gathered by us and colleagues in a National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) collaborative study using serum β-hCG assays performed 28–35 days after the previous menses. Our cohort was ascertained approximately 10 days later than the date of ascertainment in the sample of Wilcox and colleagues. The total loss rate (preclinical and clinical) in the NICHD cohort was lower, at 16%.

Clinically recognized first-trimester fetal loss rates of 10–12% are well documented in both retrospective and prospective cohort studies. Higher clinical loss rates reported in some older studies may have reflected misclassification, unwittingly including surreptitious illicit abortions. There is a tendency for recurrent losses to occur around the same time of gestation (e.g., first trimester or other).

Most clinically recognized losses occur before 8–9 weeks. Information in older studies was based on clinical pregnancy losses that traditionally were not appreciated until 9–12 weeks' gestation, at which time bleeding and passage of tissue (products of conception) occurred. After ultrasonography became widely available, it was shown that fetal demise actually occurred weeks before the time overt clinical signs are manifested. This conclusion was first reached on the basis of cohort studies showing that only 3% of viable pregnancies are lost after 8 weeks' gestation. Studies involving obstetric registrants were very similar. Given the accepted clinical loss rate of 10–12%, fetal viability must cease weeks before maternal symptoms appear; thus, most fetuses aborting clinically at 9–12 weeks have died weeks previously. That almost all losses are retained in utero for an interval before clinical recognition means most losses are “missed abortions”. This term is probably archaic.

Most pregnancy losses after 8 weeks occur in the following 2 gestational months. This can be deduced from loss rates being only 1% in women confirmed by ultrasound to have viable pregnancies at 16 weeks.

Начало формы

Конец формы

LIKELIHOOD OF CLINICAL PREGNANCY LOSS

Clinical loss rates reflect many factors, but two associations are worth emphasizing. First, maternal age is positively correlated with pregnancy loss rates. A 40-year-old woman has twice the risk of a 20-year-old woman. This increase occurs in euploid as well as certain aneuploid pregnancies. Second, prior pregnancy history is important. In one study nulliparous women who had never experienced a loss, showed a low rate of 5% (4/87) in primiparas and 4% (3/73) in multiparas. The loss rate increases to 25–30% for women with three or more losses (Table 1). Whitley and coworkers derived an odds ratio of 3.19 for subsequent loss in women with two prior losses. Parazzini and colleagues reached similar findings. These risks apply not only to women whose losses were recognized at 9–12 weeks' gestation, but also to those whose pregnancies were ascertained in the fifth week of gestation. Although loss rates are increased among women who have experienced previous losses, they are not nearly as high as once thought. For decades, many obstetricians fervently believed in the concept of “habitual abortion”. Until the 1960s, the risk of subsequent losses was thought to rise sharply after three losses. Such beliefs were based on theoretical calculations made in 1938 by Malpus, who concluded that after three abortions the likelihood of a subsequent one was 80–90%. The occurrence of three consecutive spontaneous abortions was thus said for decades to confer on a woman the designation of “habitual aborter”. These theoretically derived risk figures not only proved incorrect, but also and unfortunately were used as the background expectation in clinical studies evaluating various treatment regimens. This practice led to unwarranted acceptance of certain interventions to prevent spontaneous abortion, the most famous of which was diethylstilbestrol (DES). Early in 1964, Warburton and Fraser showed that the likelihood of recurrent abortion was not nearly as high as Malpus had calculated. The risk increased to only 25–30% irrespective of whether a woman had previously experienced one, two, three, or even four spontaneous abortions. This concept has been confirmed in many subsequent studies, with the additional observation that if no previous live births have occurred, the likelihood of fetal loss is somewhat higher. Lowest risks (5%) are observed in nulliparous women with no prior losses.

Table 1. Approximate recurrence risk figures useful for counseling women with repeated spontaneous abortions

Recurrence risks are slightly higher for older women, for those who smoke cigarettes or drink alcohol, and for those exposed to high levels of selected chemical toxins.

Women who smoke cigarettes or drink alcohol moderately are probably at slightly higher risk. Recurrence risks are higher if the abortus is cytogenetically normal than cytogenetically abnormal. Taking all the above into account, the prognosis is reasonably good even without therapy. The predicted success rate is 70% despite two or three prior losses. This favorable success rate has been confirmed often in cohort trials. Vlaanderen and Treffers reported pregnancies in each of 21 women having unexplained prior repetitive losses but subjected to no intervention. Similar findings were reported by Liddell and associates and Houwert-de Jong and coworkers. Of 325 consecutive British women with idiopathic recurrent abortions followed up by Brigham and colleagues, 70% conceived (n = 222), with 167 pregnancies persisting beyond 24 weeks. Most of the 55 losses occurred before 6–8 weeks. In a National Institutes of Health collaborative immunotherapy trial involving women with a history of losses, the success rate in 92 untreated women (placebo) was 65%.

To be judged efficacious in preventing spontaneous abortions, therapeutic regimens must therefore show success rates significantly greater than 70%, adjusted for maternal age and other confounding variables. Essentially no therapeutic regimen can make this claim, indicating that almost never should a proposed therapy be promised as efficacious in treating women with two or three first-trimester losses. The situation could well differ if five or more losses occur, but this is unproved.

PREIMPLANTATION LOSSES DUE TO CHROMOSOMAL ABNORMALITIES

Morphologic abnormalities

Establishing an etiology for preimplantation and preclinical losses is not easy, but the one proven explanation is morphologic abnormalities in the early embryo. It is presumed that most are due to chromosomal abnormalities.

Initial advances were made decades ago by Hertig and associates who examined the fallopian tubes, uterine cavities, and endometria of women undergoing elective hysterectomy. Women studied were of proven fertility, with a mean age of 33.6 years. Coital times were recorded before hysterectomy. Eight preimplantation embryos (less than 6 days from conception) were recovered. Four of these eight embryos were morphologically abnormal. The four abnormal embryos presumably would not have implanted, or, if implanted, would not have survived long thereafter. Nine of 26 implanted embryos (6–14 embryonic days) were morphologically abnormal (Fig. 2).

That morphologically abnormal embryos in mammals were likely to result from genetic causes was first shown in elegant mouse studies performed in the 1970s and 1980s by Gropp in Germany. Mice heterozygous for a variety of Robertsonian translocations were selectively mated to generate monosomies and trisomies for each chromosome. By sacrifice of pregnant animals at varying gestational ages, survival and phenotypic characteristics of the abnormal complements could be determined. In mice, as in humans, autosomal monosomy proved nonviable. Monosomes aborted around the time of implantation (4–5 days after conception). Trisomies usually survived longer but rarely to term. These findings are analogous to those observed in aneuploid human fetuses.

Chromosomal abnormalities in preimplantation embryos 

In humans, a high frequency of chromosomal abnormalities began to be observed as soon as it became possible to perform cytogenetic studies on human preimplantation embryos. Embryos were initially available from in vitro fertilization programs in which embryos fertilized were neither transferred nor cryopreserved. (Successful cryopreservation techniques were not developed until several years later.) The aneuploidy rate is at least 50% in morphologically normal embryos, aneuploidy is present in 6% of sperm from ostensibly normal men and in 20% of oocytes. In analysis of polar bodies, the rate is age-dependent but consistent with the overall frequency in embryos. Of cytogenetic errors 95% occur in female meiosis, similarly high percentages occur especially in older women. 

Errors arise in both meiosis I and II and in contrast to traditional dogma that the basis is chromosome nondisjunction, the cytologic basis is premature chromatid separation. Considerable data indicate that approximately 50% of morphogically normal embryos of women undergoing in vitro fertilization (mean age 35–37 years) show chromosomal abnormalities based on fluorescent in situ hybridization (FISH) or, more recently, array comparative genome hybridization (array CGH). The frequency is predictability higher if embryos are morphologically abnormal. Absence of blastulation is a more important predictor than a mere delay. Overall perhaps one third of aneuploidies present at day 3 fail to persist to day 5, when implantation occurs. New 24 chromosome techniques (array CGH) confirm these data in both younger and older women.

NUMERICAL CHROMOSOMAL ABNORMALITIES: THE MOST FREQUENT CAUSES OF EARLY PREGNANCY LOSS

At least 50% of clinically recognized pregnancy losses result from a chromosomal abnormality. The frequency is probably higher because if one analyzes the chorionic villi recovered by chorionic villus sampling immediately after ultrasound diagnosis of fetal demise (rather than culturing spontaneously expelled products) the chromosomal abnormalities are detected 75–90%. Another approach is array comparative genomic hybridization (array CGH), which reveals aneuploidy for all chromosomes and does not require cultured cells.

Among second-trimester losses, one observes chromosomal abnormalities more similar in type to those observed in live-born infants: trisomies 13, 18 and 21; monosomy X; and sex chromosomal polysomies. This also holds among losses after 20 gestational weeks (stillborn infants), in which the frequency of chromosomal abnormalities is approximately 8–13%, exceeding the 20% of anatomic abnormalities. This frequency is less than that observed in earlier abortuses but much higher than that found among live-born infants (0.6%). Array CGH of cultured cells recovered from amniocentesis after fetal demise can identify chromosomes in stillbirths without culturing cells. Culturing fetal material derived from stillbirths carries a low rate of success. Overall, the role of genetics in stillbirth is underappreciated.

Types of numerical chromosomal abnormalities 

Autosomal trisomy

Autosomal trisomies comprise the largest (approximately 50%) single class of chromosomal complements in cytogenetically abnormal spontaneous abortions. That is, 25% of all abortuses are aneuploid given half of all abortuses having a chromosomal abnormality. Frequencies of various trisomies are listed in Table 2. Trisomy for every chromosome has been observed. The most common trisomy is trisomy 16. Most trisomies show a maternal age effect, but the effect varies among chromosomes. The increased maternal age effect is greatest for double trisomies. Correlation of placental morphologic abnormalities with specific trisomies is imprecise. By contrast, the histologic features of complete and partial hydatidiform molar gestations are so distinctive that most molar miscarriages can be correctly diagnosed by histologic examination alone.

Table 2. Chromosomal complements in spontaneous abortions recognized clinically in the first trimester

Trisomies incompatible with life predictably show slower growth than trisomies compatible with life (e.g., trisomies 13, 18, 21), but otherwise there are usually no features distinguishing the two groups. Abortuses from the former group may show anomalies consistent with those found in full-term live-born trisomic infants.

Aneuploidy was once thought to result almost exclusively from errors at meiosis I, specifically maternal meiosis I. Errors at both meiosis I and II are associated with maternal age. Once thought to involve mostly missegregation of whole chromosomes, chromatid errors (premature chromatid separation) are as stated previously now accepted as the major cause of maternal meiotic errors. Irrespective, the cytologic mechanism is thought to involve decreased or absent meiotic recombination, as it also does in sperm.  In trisomy 13 and trisomy 21, 90% of these maternal cases arise at meiosis I; almost all trisomy 16 cases arise in maternal meiosis I. An exception is trisomy 18, in which two thirds of the 90% of maternal meiotic cases arise at meiosis II.

A practical consequence of these data is that deducing chromosomal status of oocytes by analysis of polar bodies detects 95% of chromosomally abnormal embryos. This is relevant because polar body analysis is a more robust prediction of embryo status than analysis of blastomere from a 3 day embryo. In the latter mitotic nondisjunction can lead to spurious and unrepresentative results. Errors in paternal meiosis account for 10% of the acrocentric (13, 14, 15, 21, 22) trisomies and much less in the other trisomies. In trisomy 21, paternal meiotic errors are equally likely to arise in meiosis I or II a circumstance that contrasts with the situation in maternal meiotic errors. Among metacentric chromosomes, paternal contribution is uncommon. A surprising exception involves trisomy 2.

As of 2012, consensus now exists that 24 chromosome SNP or array CGH is preferable to FISH for PGD aneuploidy testing. This can be performed on polar bodies, blastomeres or blastocysts (trophectoderm biopsy).^, That aneuploidy is so frequent in embryos carries practical significance for assisted reproductive technologies. Testing embryos for all chromosomes and transferring only euploid embryos not only reduces pregnancy loss, but also improves liveborn pregnancy rates. In brief, “idiopathic” miscarriage is usually of aneuploidy explanation.

Polyploidy    

Nonmosaic triploidy (3n = 69) and tetraploidy (4n = 92) are common in abortuses. These polypoidies reflect that more than two haploid chromosomal complements are present. This phenomenon is presumably distinct from the diploid/triploid mosaicism that is found in some 30% of blastocysts. Triploid abortuses are usually 69,XXY or 69,XXX, resulting from dispermy. An association exists between diandric (paternally inherited) triploidy and hydatidiform mole, a "partial mole" said to exist if molar tissue and fetal parts coexist. More common is "complete" (classic) hydatidiform mole, which is 46,XX, androgenetic in origin and composed exclusively of villous tissue. Pathologic findings in diandric triploid and tetraploid placentas include a disportionately large gestational sac, focal (partial) hydropic degeneration of placental villi, and trophoblast hyperplasia. Placental hydropic changes are progressive and may be difficult to identify in early pregnancy. By contrast, placental villi often undergo hydropic degeneration after fetal demise. This can occur in all types of miscarriage; thus, histologic and cytogenetic investigations are necessary to differentiate between true and "pseudomole", because only a true mole can be associated with persistent trophoblastic disease. Fetal malformations associated with triploid miscarriage include neural tube defects and omphaloceles, anomalies reminiscent of those observed in triploid conceptuses surviving to term. Facial dysmorphia and limb abnormalities have also been reported. Tetraploidy is uncommon, rarely progressing beyond 2–3 weeks of embryonic life. Triploidy abnormality can also be associated with persistent trophoblastic disease and thus needs to be identified in order to offer hCG follow-up.

Sex chromosomal polysomy (X or Y)

The complements 47,XXY and 47,XYY each occur in about 1 per 800 live born male births; 47,XXX occurs in 1 per 800 female births. X or Y polysomies are only slightly more common in abortuses than in live borns. In pregnancies conceived by intracytoplasmic sperm injection (ICSI), the frequency of 47,XXX and 47,XXY embryos and fetuses seems to be increased.

Monosomy X

Monosomy X is the single most common chromosomal abnormality among spontaneous abortions, accounting for 15–20% of abnormal specimens. Monosomy X embryos usually consist of only an umbilical cord stump. Anomalies characteristic of Turner syndrome may be seen, such as cystic hygromas and generalized edema. Unlike live-born 45,X individuals, 45,X abortuses show germ cells; however, germ cell failure thus involves not so much failure of germ cell development as more rapid attrition in 45,X compared with 46,XX embryos ошибка половых клеток usually (80%) occurs as result of parental sex chromosome loss. This observation is consistent with the lack of a maternal age effect in 45,X or possibly even an inverse age effect.

Relationship between recurrent losses and numerical chromosomal abnormalities

In both preimplantation and first-trimester abortions, recurrent aneuploidy occurs in some women. Recurrent aneuploidy is a frequent explanation, at least until the number of losses reaches or exceeds four. In a given family successive abortuses are likely to be either recurrently normal or recurrently abnormal. Table 3 (below) shows that if the complement of the first abortus is abnormal, then recurrence usually involves aneuploidy, although not necessarily of the same chromosome. Further supporting aneuploidy as a genuine phenomenon is the occurrence of trisomic preimplantation embryos after aneuploid miscarriage in successive ART cycles. Munne et al. showed increased aneuploid embryos in couples with repeated abortions, compared with couples undergoing PGD for mendelian indications. Rates were 37% versus 21% in women under age 35 years, and 34% versus 31.5% in women over 35 years.   

Table 3. Recurrent aneuploidy

Karyotype of abortus in recurrent abortions

The concept of recurrent aneuploidy implies certain corollaries, one of which has often been the subject of controversy. Recurrent aneuploidy stratifies into recurrent losses in which couples have either experienced chromosomally abnormal abortuses repeatedly or those in which losses repeatedly show chromosomally normal abortuses. Given that 50% of all abortuses are abnormal cytogenetically, aneuploidy should be as likely to be detected in a randomly karyotyped abortus as in a sporadic abortus. Studying 420 abortuses obtained from women with repeated losses, Stephenson et al. found 46% chromosomal abnormalities; 31% of the original sample was trisomic. Their comparison was unselected pooled data, which showed 48% of abortuses to be abnormal; 27% of the original sample was trisomic.

The above relates to first trimester pregnancy losses. Fetal losses – recurrent or not – are more likely to be cytogenetically normal (85%) when occurring after the first trimester. Carp et al. found that among women having three or more abortuses, the likelihood that the abortus would have an abnormal karyotype was only 29%. In that series inclusion criteria extended to 20 weeks' gestation, a time at which there is less reason to expect recurrent aneuploidy than recurrence of other etiologies.

Counseling and management for recurrent aneuploidies

Couples predisposed to recurrent aneuploidy are at increased risk not only for aneuploid abortuses, but also for aneuploid live borns. The autosomal trisomy in a subsequent pregnancy might be compatible with life (e.g., trisomy 21). Indeed, the risk of live born trisomy 21 following an aneuploid abortus is about 1%. Based on detecting first-trimester trisomies, Snijders and Nicholaides reported a recurrence rate of 0.7% following trisomy 21 and 0.7% following trisomy 18. Bianco et al. provided a counseling algorithm applicable following a prior abortion of unknown karyotype. If abortions are recurrent but no information is available on the chromosomal status, the odds ratio can be used to derive a patient specific risk. For example, if the a priori Down syndrome risk is 1 in 400 and the odds ratio 1.5, a woman's calculated risk after three abortions would be 1/400 X1.5, or 1/300.

If no information exists concerning the chromosomal status of prior abortuses, paraffin blocks of products of conception can be used to detect aneuploidy, using FISH or array CGH. If results show a trisomy, likelihood of a live born trisomy is increased in subsequent pregnancies. If no information can be obtained, it is unclear whether prenatal genetic diagnosis is appropriate. The risk of an aneuploid offspring is increased, and can be calculated according to Bianco et al. The small but finite risk of amniocentesis or CVS is troublesome to couples who have had difficulty maintaining a pregnancy. Non-invasive approaches for aneuploidy detection are typically the chosen option. However, the sensitivity for detecting aneuploidy by noninvasive methods is not the near 100% possible with CVS or amniocentesis. Preimplantation genetic diagnosis (PGD) is another option, especially if the couple eschews clinical pregnancy termination. Selective transfer of euploid embryos clearly decreases the rate of clinical abortions in couples with repeated losses and live born trisomies should be decreased.

Chromosomal rearrangements

Translocations

Structural chromosomal abnormalities are an unequivocal explanation for repetitive abortions. The most common structural rearrangement encountered is a translocation, found in about 5% of couples experiencing repeated losses. Individuals with balanced translocations are phenotypically normal, but their offspring (abortuses or abnormal live-born infants) may show chromosomal duplications or deficiencies as a result of normal meiotic segregation. Among couples with repetitive abortions, about 60% of translocations are reciprocal and 40% robertsonian. Females are about twice as likely as males to show a balanced translocation.

If a fetus or live born offspring has Down syndrome as a result of centric fusion (robertsonian) translocation, the rearrangement will have originated de novo in 50–75% of cases. The balanced translocation will not be present in either parent. The likelihood of Down syndrome recurring in subsequent offspring is minimal. On the other hand, the risk becomes significant in the 25–50% of families in which individuals have Down syndrome as result of a balanced translocation [e.g., parental complement 45,XX,-14,-21,=t(14q;21q)]. The theoretical risk of having a child with Down syndrome is 33%, but empirical risks are considerable less. The risk is only 2% if the father carries the translocation; the risk is 10% if the mother carries the translocation. If robertsonian (centric-fusion) translocation involves other chromosomes, empirical risks are lower. In t(13q;14q), the risk for live born trisomy 13 is 1% or less.

Reciprocal translocations involve interchanges between two or more chromosomes. Empirical data for specific translocations are usually not available, but generalizations can be made on the basis of pooled data derived from many different translocations. Theoretical risks for abnormal offspring (unbalanced reciprocal translocations) are far greater than empirical risks. Overall, the risk is 12% for offspring of either female heterozygotes or male heterozygotes. Antenatal cytogenetic studies should be offered. The frequency of unbalanced fetuses is lower if parental balanced translocations are ascertained through repetitive abortions (3%) than through anomalous live-born infants (nearly 20%).Analysis of preimplantation embryos using PGD reveals that the great majority of embryos are unbalanced – 58% in Robertsonian translocations and 76% in reciprocal translocations. Most conceptuses would therefore be lost before clinical recognition. When a balanced translocation is detected in couples experiencing recurrent abortions, cumulative prognosis for a live-born infant is little different than if a translocation had not been detected; however, the length of time to achieve pregnancy is greatly increased. Thus, PGD to identify and transfer only the few balanced embryo(s) can increase the statistical likelihood of conception. This strategy is most attractive when the prospective mother is relatively older and nearly imperative in her fifth decade. Using array CGH or FISH one can readily exclude an unbalanced embryo; however, neither distinguishes a balanced (translocation heterozygote) from a (normal) embryo lacking any translocation. Novel techniques now allow a more precise diagnosis in experienced hands. Using PGD in couples with a translocation heterozygote, frequency of miscarriages dropped to a lower level. This involves treating a day 3 blastomere with caffeine and colchicine, one day later generating a metaphase that can be analyzed by fluorescent techniques (FISH) using whole chromosome painting; the "conversion" rate is about 70%.

Rarely, a translocation precludes normal live-born infants. This occurs when a translocation involves homologous, acrocentric chromosomes (e.g. t[13q13q] or t[21q21q]). If the father carries such a structural rearrangement, artificial insemination may be appropriate. If the mother carries the rearrangement, donor oocytes or donor embryos and ART should be considered.                 

Inversions

Inversions are uncommon parental chromosomal rearrangements, but responsible for repetitive pregnancy losses analogous to translocations. In inversions, the order of genes is reversed. Individuals heterozygous for an inversion should be normal if their genes are truly just rearranged. However, individuals with inversions suffer untoward reproductive consequences as result of normal meiotic phenomena. Crossing-over involving the inverted segment yields unbalanced gametes (see Gardner et al. and Martin et al.). Pericentric inversions are present in perhaps 0.1% of women and 0.1% of men experiencing repeated spontaneous abortions. Paracentric inversions are even rarer.  

Females with a pericentric inversion have a 7% risk of abnormal live-born infants; males carry a 5% risk. Pericentric inversions ascertained through phenotypically normal probands are less likely to result in abnormal live-born infants.

Inversions involving only a small portion of the total chromosomal length paradoxically are less significant clinically because large duplications or deficiencies arise following crossing-over, usually conferring lethality. By contrast, inversions involving only 30–60% of the total chromosomal length are relatively more likely to be characterized by duplications or deficiencies compatible with survival. Prenatal cytogenetic studies should be offered.

Paracentric inversions should carry less risk for unbalanced products than pericentric inversions because nearly all paracentric recombinants should in theory be lethal. However, abortions and abnormal live-born infants have been observed within the same kindred. The risk for unbalanced viable offspring has been tabulated at 4%. Prenatal cytogenetic studies should thus still be offered. 

MENDELIAN AND POLYGENIC FACTORS

The 30–50% of first-trimester abortuses that show no chromosomal abnormalities could still have occurred as a result of other genetic etiologies mendelian or polygenic/multifactorial. These etiologies explain far more congenital anomalies in live borns than do chromosomal abnormalities. It would thus be very naïve to assume mendelian and polygenic/multifactorial factors do not play pivotal roles in embryonic mortality. Indeed, there are innumerable candidate genes. Especially likely to be mendelian or polygenic in etiology are abortuses which demonstrate isolated structural anomalies. Cytogenetic data are often lacking on dissected specimens, making it nearly impossible to determine the relative role of cytogenetic versus mendelian or polygenic mechanisms in early embryonic maldevelopment. Philipp and Kalousek  correlated cytogenetic status of missed abortuses with morphologic abnormalities at embryoscopy. Embryos with chromosomal abnormalities usually showed one or more external anomalies, but some euploid embryos also showed anatomic anomalies. More recent studies are consistent.

In addition to single gene perturbations (mendelian etiology), novel nonmendelian forms of inheritance probably play a greater role in embryonic loss than in live-born abnormalities. Mosacism may be restricted to the placenta, the embryo per se being normal. This phenomenon is termed "confined placental mosaicism". Losses caused by this mechanism may already be subsumed in extant data because most studies involved analysis only of villous material. A corollary of confined placental mosaicism is uniparental disomy, in which both homologues for a given chromosome are derived from a single parent. This presumably occurs as a result of expulsion of a chromosome from a trisomic zygote ("trisomic rescue"). Although the karyotype would appear normal (46,XX or 46,XY), the product would lack a contribution from one parent.   

CLINICALLY RECOGNIZED PREGNANCY LOSSES NOT ASSOCIATED WITH CHROMOSOMAL ABNORMALITIES

Luteal phase defects

Implantation in an inhospitable endometrium has long been a popular explanation for pregnancy loss. Progesterone deficiency in particular could plausibly result in the estrogen-primed endometrium being unable to sustain implantation. Luteal phase deficiency (LPD) has specifically been hypothesized as caused by inadequate progesterone secretion by the corpus luteum.

Once almost universally accepted as a common cause of fetal wastage, LPD is now generally considered an uncommon explanation for pregnancy loss, at least outside of ART. Efficacy of treatment has also never been proved. Meta-analysis has shown no beneficial effect of progesterone treatment.   

Luteal phase abnormalities arising during ovulation stimulation as necessitated during ART could be a different phenomenon. It is considered standard to administer progesterone until approximately 9 weeks of gestation. In this circumstance, the cells surrounding the oocyte, which would ordinarily contribute to the corpus luteum, may have been removed when the oocyte was aspirated.

Thyroid abnormalities 

Decreased conception rates and increased fetal losses are accepted consequences of overt hypothyroidism or hyperthyroidism. The role of subclinical thyroid dysfunction is less clear, and not generally considered an explanation for repeated losses. Nonetheless, Negro et al. reported that pregnancy loss was higher in thyroid peroxidase negative women whose TSH was 2.5–4.0 mIU/L, compared to those whose TSH was <2.5 mIU/L (6.1% vs. 3.6%). Increased frequency of thyroid antibodies has in addition been observed in several series, and some consider autoimmune thyroid disease a significant cause. However, the value of treatment in such circumstances is unproven.

Elevations of maternal thyroid hormone per se are clearly deleterious, as shown by a family from the Azores in which a gene conferring resistance to thyroid hormone was segregating. Family members with an autosomal dominant mutation in the thyroid receptor β (TRβ) gene (Arg243GIn) secreted large amounts of thyroid-stimulating hormone (TSH) to compensate for end-organ resistance. During pregnancy, the fetus of such a mother becomes unavoidably exposed to high levels of maternal TSH because TSH and T4 readily cross the placenta. Loss rates were 22.8% in pregnancies of mothers who had the Arg243GIn mutation, 2.0% in those of normal mothers whose male partner had the mutation, and 4.4% in couples in which neither partner had the mutation.

Diabetes mellitus

Poorly controlled diabetes mellitus results in increased risk for fetal loss. Mills et al. showed that women whose glycosylated hemoglobin level was greater than 4 SD above the mean showed higher pregnancy loss rates than women with lower glycosylated hemoglobin levels. Subsequent analysis of this dataset confirmed increased loss at glycemic extremes. On the other hand, well-controlled or subclinical diabetes should not be considered a cause of early miscarriage. Neither Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) or the American Society for Reproductive Medicine (ASRM) recommend testing for occult diabetes mellitus.

Intrauterine adhesions (synechiae)

Intrauterine adhesions could interfere with implantation or early embryonic development. Adhesions may follow overzealous uterine curettage during the postpartum period, intrauterine surgery (e.g., myomectomy), or endometriosis. Curettage causing adhesions is most likely to develop when performed within 3 or 4 weeks after delivery. Individuals with uterine synechiae usually manifest hypomenorrhea or amenorrhea, but 15–30% show repeated abortions. If adhesions are detected in a woman experiencing repetitive losses, lysis under direct hyperoscopic visualization should be performed. Postoperatively, an intrauterine device or inflated foley catheter temporarily placed postoperatively in the uterus discourages reapposition of healing uterine surfaces. Estrogen administration should also be initiated. Approximately 50% of patients conceive after surgery, but the frequency of pregnancy losses remains high.

Müllerian fusion defects  

Müllerian fusion defects are an accepted cause of second-trimester losses and pregnancy complications. Low birth weight, breech presentation, and uterine bleeding are consequences associated with müllerian fusion defects, when compared with women having hysterosalpingogram-proven normal uteri.

Losses seem more likely to be associated with a uterine septum than a bicornate uterus. In 509 women with recurrent losses studied by three-dimensional (3D) ultrasound, Salim et al. found greater uterine distortion in women recounting histories of losses. However, the major problem in attributing cause and effect for second-trimester complications and uterine anomalies is that uterine anomalies are very frequent in the general population; thus, adverse outcomes could merely be coincidental. For example, in a study by Salim et al. 23.8% of women with recurrent miscarriage had some uterine anomalies on 3D ultrasound. In another study, unsuspected bicornate uteri were found in 1.2% of 167 women undergoing laparoscopic sterilization; 3.6% had a severely septate uterus, whereas 15.3% had fundal anomalies. In another series, müllerian defects were found in 3.2% (22 of 679) of fertile women; 20 of the 22 defects were septate.

Treatment has traditionally involved surgical correction, namely metroplasty. In order to determine if aggressive nonsurgical treatment could be just as efficacious as surgery, Ludmir et al. tracked 101 women with an uncorrected malformation. After first being followed without surgery and without a defined nonsurgical regimen, the same women underwent a surgically conservative but medically aggressive protocol consisting of decreased physical activity and tocolysis. Fetal survival rates in both bicornate and septate groups were, however, not significantly different before (52% and 53%, respectively) or after (58% and 65%, respectively) the change in management.

Early first-trimester abortions could be caused by müllerian fusion defects, but other explanations seem likely even when such a defect is found. Septate uteri are most plausibly causative, implantation occurring on a poorly vascularized and inhospitable surface. Abortions occurring after ultrasonographic confirmation of a viable pregnancy at, say, 8 or 9 weeks may more properly be attributed to uterine fusion defects. Women experiencing second-trimester abortions could benefit from uterine reconstruction, but reconstructive surgery is not necessarily advisable if losses are restricted to the first trimester.

Leiomyomas    

Leiomyomas are very frequent, but relatively few women develop symptoms requiring medical or surgical therapy. That leiomyomas cause first- or second-trimester pregnancy wastage per se, rather than obstetric complications like preterm birth is plausible but probably uncommon. Analogous to uterine anomalies, the coexistence of two common phenomena – uterine leiomyomas and reproductive losses – need not necessarily imply a causal relationship. Hartmann et al. correlated ultrasonographically detected leiomyomas with pregnancy outcome in a cohort of North Carolina women. Of 1313 women ascertained early in pregnancy, the 131 ascertained by ultrasound to have leiomyomas had an increased prior spontaneous abortion rate (odds ratio 2.17). One pitfall is that uterine contractions can mimic fibroids on ultrasound.

Location of leiomyomas is probably more important than size. Submucous leiomyomas are more likely to cause abortion than subserous leiomyomas. Postulated mechanisms leading to pregnancy loss include (1) thinning of the endometrium over the surface of a submucous leiomyoma, predisposing to implantation in a poorly decidualized site; (2) rapid growth caused by the hormonal milieu of pregnancy, compromising the blood supply of the leiomyoma and resulting in necrosis ("red degeneration") that, in turn, leads to uterine contractions and eventually fetal expulsion; and (3) encroachment of leiomyomas on the space required for the developing fetus, leading to premature delivery through mechanisms presumably analogous to those operative in incomplete müllerian fusion. If pregnancies are not lost, the relative lack of space may lead to fetal deformities (i.e., positional abnormalities arising in a genetically normal fetus).

Surgical procedures to reduce leiomyomata may occasionally be warranted in women experiencing repetitive second-trimester abortions. However, leiomyomata more often probably have no etiological relationship to pregnancy loss. Surgery should be reserved for women whose abortuses were both phenotypically and karyotypically normal and in which viability until at least 9–10 weeks was documented.

Cervical insufficiency       

An intact cervix is an obvious prerequisite for a successful pregnancy. Characterized by painless dilation and effacement, cervical insufficiency (preferable to the erstwhile term incompetence) usually occurs during the middle second or early third trimester. Cervical insufficiency usually follows traumatic events like cervical amputation, cervical lacerations, forceful cervical dilation, or cervical conization. However, etiology may be genetic, for example perturbations of a connective tissue gene (e.g., collagen, fibrillin).

Infections

Infections are known causes of late fetal losses and logical causes of early fetal losses. Microorganisms associated with spontaneous abortion include variola, vaccinia, Salmonella typhi, Vibrio fetus, malaria, cytomegalovirus, Brucella, toxoplasmosis, Mycoplasma hominis, Chlamydia trachomatis, and Ureaplasma urealyticum. Sporadic losses seem logical. However, infections as a cause of repeated losses seem less likely.

Of the many organisms implicated in repetitive abortion, U. urealyticum and M. hominis seem most plausible related to repetitive spontaneous abortions because they fulfill two important prerequisites. (1) The putative organism can persist in an asymptomatic state. (2) Virulence is not so severe as to cause infertility that leads to fallopian tube occlusion and, hence precludes the achievement of pregnancy. Some studies have suggested a relationship between bacterial vaginosis, presumed to be Gardnerella vaginalis, and abortion. However, bacterial vaginosis is typically associated with preterm delivery in the second and third trimesters.  

Given lack of evidence for causality for recurrent losses, one might wonder whether the infectious agents cited cause fetal losses or merely arise after fetal demise from other causes. Cohort surveillance for infections can best shed light on the true role of infections in early pregnancy loss. The frequency of clinical infections was assessed prospectively in 386 diabetic subjects and 432 control subjects seen weekly or every other week beginning early in the first trimester. Infection occurred no more often in 112 subjects experiencing pregnancy loss than in 706 experiencing successful pregnancies. This held true both for the 2-week interval in which a given loss was recognized clinically as well as in the prior 2-week interval. Similar findings were observed in both control and diabetic subjects, and further were substantiated when data were stratified into ascending genital infections only versus systemic infection only.

In conclusion, infections doubtless explain some early pregnancy losses and certainly many later losses. However, in the first trimester attributable risk is low even in sporadic cases, and even less in recurrent losses.

Acquired thrombophilias  

An association between second-trimester pregnancy loss and certain autoimmune diseases is accepted. For first-trimester losses, however, consensus is for a less significant relationship. The spectrum of antibodies found in women with pregnancy loss encompasses nonspecific antinuclear antibodies as well as antibodies against individual cellular components like phospholipids, histones, and double- or single-stranded DNA. The primary antigenic determinant is B₂-glycoprotein, which has an affinity for negatively charged phospholipids. Antiphospholipid syndrome encompasses (1) lupus anticoagulant (LAC) antibodies, (2) anticardiolipin antibodies (aCL) or (3) anti-B₂-glycoprotein. Values for the latter two should be greater than the 99th centile, of moderate or higher titers, and 12 weeks apart. Initially, descriptive studies seemed to show increased aCL antibodies in women with first-trimester pregnancy losses. A pitfall proved to be selection bias, studying couples only following spontaneous abortions. That antibodies did not arise until after the pregnancy loss was also not excluded. To address this, Simpson et al. analyzed sera obtained prospectively from women within 21 days of conception. A total of 93 women who later experienced pregnancy loss were matched 2:1 with 190 controls who subsequently had normal live-born offspring. No association was observed between pregnancy loss and presence of either antiphospholipid antibodies or aCL. In a recent ACOG bulletin three or more losses before the 10th week of pregnancy were considered to fulfill diagnostic criteria for antiphospholipid syndrome in the sense of justifying prophylactic heparin therapy. It was stated that this assumes "no maternal anatomic or hormonal abnormalities, and no paternal or maternal chromosomal are excluded". ACOG provided the caveat that such increase in antibodies neither explains losses nor confers a greatly increased risk for another loss. Given this, treatment regimens should be judicious, perhaps aspirin or heparin if at all. Control groups of fertile women showed not dissimilar frequencies.

Inherited thrombophilias

Inherited maternal hypercoagulable states are unequivocally associated with increased fetal losses in the second trimester. Postulated associations include factor V Leiden (Q1691G→A), prothrombin 2021G→A, and homozygosity for 677C→T in the methylene tetrahydrofolate reductase gene (MTHFR). Meta-analysis of 31 studies published as of 2003 revealed associations between recurrent (two or more) fetal losses less than 13 weeks and the following thrombophilias: factor V Leiden (G1691A), activated protein C resistance, prothrombin (20210A0 gene), and protein S deficiency. No associations were found between MTHFR, protein C, and antithrombin deficiencies and recurrent pregnancy loss. A meta-analysis of 16 studies by Kovalesky et al. reported an association between recurrent pregnancy loss, defined as two or more losses in the first two trimesters, and maternal heterozygosity for either factor V leiden or prothrombin 20210G7→A.  Evidence is less strong for an association between inherited thrombophilias and recurrent early (<10 weeks' gestation) pregnancy loss. Most recommend testing for factor V Leiden, activated protein C resistance, fasting homocysteine, antiphospholipid antibodies, and the prothrombin gene. Pending salutary results in ramdomized clinical trials, treatment for recurrent first-trimester losses with heparin and/or other antithrombotic or anticoagulant therapies should be initiated with caution.

Exogenous agents

Numerous exogenous agents have been implicated in fetal losses but few if any studies have stratified by sporadic and recurrent losses. None have taken into account the obvious confounding variable that the loss could have involved an aneuploid embryo or fetus. Of course, every pregnant woman is exposed to low doses of ubiquitous agents. Rarely are data adequate to determine with confidence the role these exogenous factors play in early pregnancy losses.

Outcomes following exposures to exogenous agents can usually be derived only on the basis of case–control studies. In such studies, women experiencing an adverse event (e.g., abortion) recalled exposure to the agent in question more often than controls. However, case–control studies have inherent biases. The primary bias is accuracy of recall, control women having less incentive to recall antecedent events than subjects experiencing an abnormal outcome. Employers also naturally attempt to limit exposure to women of reproductive age; thus, exposures to potentially dangerous chemicals are usually unwitting, and hence, poorly documented. Pregnant women are also exposed to many agents concurrently, making it nearly impossible to attribute adverse effects to a single agent. Given these caveats, physicians should be cautious about attributing pregnancy loss to any exogenous agent. On the other hand, common sense dictates that exposure to potentially noxious agents be minimized.

X-ray irradiation and chemotherapeutic agents

Irradiation and antineoplastic agents in high doses are acknowledged abortifacients. Of course, therapeutic x-rays or chemotherapeutic drugs are administered during pregnancy only to seriously ill women whose pregnancies often must be terminated for maternal indications. Diagnostic x-rays, even pelvic x-rays, rarely result in exposures to a level that places a women at increased risk. The exposure is usually to doses that are far less (1–2 rad or 0.01–0.02 Gy), with 10 rads (0.1 Gy) considered the lowest level of significance. It is also prudent for pregnant hospital workers to avoid handling chemotherapeutic agents and to minimize exposures during diagnostic imaging.

Alcohol

Alcohol consumption should be avoided during pregnancy for many reasons. However, alcohol probably increases pregnancy loss only slightly. Some authors found only a slightly increased risk for abortion in women who drank in the first trimester, whereas others found alcohol consumption to be nearly identical in women who did and did not experience abortion: 13% of women who aborted and 11% of control women drank on average three to four drinks per week; other investigations have reached a similar conclusion. Armstrong et al. found the odds ratio to be 1.82 with 20 drinks or more per week.

The clinical message is that abstinence should not be expected to prevent pregnancy loss. Women should not attribute a loss to social alcohol during early gestation, evaluation for other causes is still in order.  

 Caffeine

In data gathered in cohort fashion, Mills et al. showed that the odds ratio for association between pregnancy loss and caffeine (coffee and other dietary forms) was only 1.15 (95% CI 0.89–1.49). Women exposed to much higher levels may, however, be at greater risk. Klebanoff et al. reported an association between pregnancy losses and caffeine ingestion greater than 300 mg daily (1.9-fold increase). One confounding problem is difficulty in taking into account the effects of nausea, which not only decreased caffeine ingestion but seems to be more common in successful pregnancies. In general, reassurances can be given concerning moderate caffeine exposure and pregnancy loss.

Contraceptive agents

Contraception with an intrauterine device in place increases the risk of fetal loss, and can rarely result in second trimester sepsis characterized by a flu-like syndrome. If the device is removed before pregnancy, there is no increased risk of spontaneous miscarriage. Using oral contraceptives before or during pregnancy is not associated with fetal loss. The same applies for injectable or implantable contraceptives. There is no evidence for increased pregnancy loss after spermicide exposure before or after conception.

Chemicals

Limiting exposure to potential toxins in the workplace is prudent for pregnant women. Difficulty lies in first defining the precise effect of lower exposures, and then attributing a specific risk. False alarms concerning potential toxins are frequent. Many chemical agents have been claimed to be associated with fetal losses, but only a few are accepted as potentially causative. These include anesthetic gases, arsenic, aniline dyes, benzene, solvents, ethylene oxide, formaldehyde, pesticides, and certain divalent cations (lead, mercury, cadmium). Workers in rubber industries, battery factories, and chemical production plans are among those at potential risk.

Cigarette smoking

Active and passive maternal smoking is damaging in every trimester of human pregnancy. Cigarette smoke contains numerous toxins which exert a direct effect on the placental and fetal cell proliferation and differentiation and can explain the increased risk of miscarriage, fetal growth restriction (FGR), stillbirth, preterm birth, and placental abruption reported by epidemiological studies and, in particular, chromosomal status of abortions. Smoking during pregnancy is often cited as a cause of miscarriage, but confounding variables are rarely excluded.

Increased miscarriage rates reported in smokers do, however, seem to be independent of maternal age and alcohol based on urinary cotinine levels. When 400 women with spontaneous abortions were compared with 570 who experienced ongoing pregnancies, women with urinary cotinine had an increased risk of miscarriage. The odds ratio was, however, only 1.8 (95% CI 1.3–2.6). However, Harlap and Shiona reported only nonsignificant risks in both first and second trimester losses (1.01 first trimester; 1.21 second trimester).

Trauma 

Women commonly attribute pregnancy losses to trauma, such as a fall or blow to the abdomen. The temptation to attribute a loss to minor traumatic events should be avoided. A nested case–control study of 392 cases and 807 controls showed no relationship between physical violence and miscarriage.

Psychological factors

That impaired psychological well-being predisposes to early fetal losses has been claimed but never proved. Neurotic or mentally ill women experience losses, but so do normal women. Whether the frequency of losses is higher in the former is arguable, potential confounding variables not being taken into account, and no genetic factors being considered.

Investigations most frequently cites as showing a benefit of psychological well-being are those of Stray-Pedersen et al. Pregnant women who previously experienced repetitive abortions received increased attention but no specific medical therapy ("tender loving care"). These women (n = 16) were more likely (85%) to complete their pregnancy than women (n = 42) not offered such close attention (36%). However, only women living "close" to the university were eligible to be placed in the increased-attention group. Women living further away served as "controls".  Thus, control women may have differed from the experimental group in subtle ways.

Other studies have also reported a beneficial effect of psychological well-being. Again, however, pitfalls exist in study design. Moreover, the biological explanation for this salutary effect remains obscure.         

 MANAGEMENT OF RECURRENT EARLY PREGNANCY LOSS

Faced with a couple having experienced a spontaneous abortion, the obstetrician has immediate obligations to: (1) provide the couple information on the overall frequency of fetal wastage (10–12% of clinically recognized pregnancies, and many more unrecognized) and likely etiology (genetic and especially cytogenetic), (2) provide applicable recurrence risks, and (3) determine the necessity of a formal clinical evaluation. Explicitly worth citing is the positive correlation between loss rates and both maternal age and prior losses. The maternal age effect is the result of increased trisomic abortions, but also reflective of endometrial factors.

When is formal evaluation recommended? 

After three losses, couples have traditionally been directed to formal evaluation. Although lacking firm scientific basis for waiting until three losses, this is the benchmark for the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) and the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) defines recurrent loss as either two or three consecutive losses and ASRM as two losses. Neither ACOG or ASRM consider it relevant whether losses are consecutive or not. The 2002 ACOG guideline requirement for consecutive losses is arguable. A couple experiencing a single loss should be counseled and provided recurrence risk rates. Infertile couples in their fourth decade may choose to be evaluated formally after only two losses. Nevertheless, evaluation is called for with repeated losses.

Once a couple undergoes evaluation, however, all tests employed by a given practitioner should be performed. There is little rationale for pursuing certain studies after two losses yet deferring others until three or more losses.

Any couple having a stillborn or anomalous live-born infant should undergo cytogenetic studies unless the stillborn was known to have a normal chromosomal complement. Parental chromosomal (conventional metaphase) rearrangements (i.e., translocations or inversions) should be excluded. If chromosomal studies on the stillborn were unsuccessful, common trisomies can still be ruled out by performing FISH on stored deparaffined tissue. Array CGH can also be performed without culture.

Recommended evaluation        

1. Couples experiencing only one first-trimester abortion should receive relevant information, but need not necessarily be evaluated formally. They should be provided with the relatively high (10–15%) pregnancy loss rate in the general population and the beneficial effects of miscarriage in eliminating an abnormal conceptus and recurrence risk of 20–25% should be offered in the presence of a prior live-born infant, and slightly higher (30–40%) in the absence of a prior live-born infant (Table 3). Risks are higher for older women than younger women. If a specific medical illness exists, treatment is necessary. If intrauterine adhesions are detected, surgical removal is necessary. Otherwise, no further evaluation need be undertaken, even if uterine anomalies or leiomyomas are present.
2. Investigation may or may not be necessary after two spontaneous abortions, depending on the patient's age and personal desires. After three spontaneous abortions, evaluation is usually indicated. Occurrence of a stillborn or live-born infant with anomalies warrants genetic evaluation irrespective of the number of pregnancy losses.
3. Parental chromosomal studies should be undertaken on all couples having repetitive losses. Antenatal chromosomal studies should be offered if a balanced chromosomal rearrangement or inversion is detected in either parent or if autosomal trisomy occurred in any previous abortus.
4. Although not always practical, cytogenetic information on abortuses is valuable. Detection of a trisomic abortus suggests recurrent aneuploidy, justifying prenatal cytogenetic studies in future pregnancies. Performing invasive prenatal cytogenetic studies solely on the basis of repeated losses is more arguable, but not unreasonable among women aged 30 years and above. Culturing products of conception is less likely to generate results than culturing amniotic fluid cells or chorionic villi obtained after demise.
5. Endocrine causes for repeated fetal losses include poorly controlled diabetes mellitus, overt thyroid dysfunction, and elevated maternal TSH levels. Subclinical diabetes or subclinical thyroid disease should not be considered firm explanations. Luteal phase defects are no longer considered a common explanation, except in pregnancies achieved with in vitro fertilization.
6. Of infectious agents, only C. trachomatis and U. urealyticum seem of greatest plausibility for not only sporadic but also repetitive losses. The endometrium could be cultured for U. urealyticum or, a couple could be treated empirically with vibramycin or doxycycline.
7. If an abortion occurs after 8–10 weeks' gestation, a uterine anomaly or submucous leiomyoma should be considered potentially causative. The same rationale does not necessarily apply following first-trimester losses. The uterine cavity should be explored by hysteroscopy or hysterosalpingography. Intrauterine adhesions should be lysed. If a müllerian fusion defect (septate or bicornate uterus) is detected in a woman experiencing one or more second-trimester spontaneous abortions, surgical correction may be warranted. A large submucous leiomyoma may also justify myomectomy. Cervical insufficiency should be managed by cervical cerclage during the next pregnancy.
8. Women with either acquired or inherited thrombophilias appear to have a slightly increased risk for first trimester pregnancy loss. Thrombophilias explain at best only a small portion of first trimester losses. There is a much greater likelihood that thrombophilias are causative for second trimester losses.       
9. One should discourage exposure to cigarettes and alcohol, yet not necessarily ascribe cause and effect in an individual case. Similar counsel should apply for exposures to other potential toxins.

LATE PREGNANCY LOSS (STILLBIRTH)

Stillbirth is the term used to describe pregnancy loss at 20 weeks' gestation or greater. By weight the definition is 350 g, the 50th centile at that week gestation. In the US stillbirths occur in 1 in 160 deliveries. The incidence is increased in many conditions discussed in standard texts. Conditions include obesity, multiple gestations with or without prematurity, infections (e.g., parvovirus B19), and a host of systematic maternal diseases that include but are not limited to diabetes mellitus, chronic and gestational hypertension, autoimmune diseases, renal and thyroid diseases. Pregnancy loss after 20 weeks is higher in African Americans (11/1000) than in other ethnic groups (6/1000), including Hispanics and Native Americans.

Recurrence

Recurrence risks are blended figures not necessarily appropriate to a given couple. However, some risk factors are broadly applicable. Maternal age is positively correlated with risk of stillborn. This reflects not only the known fetal etiologies (e.g., chromosomal), but also maternal complications (e.g., hypertension) that are also age-related. Risk of stillbirth is highest (two fold) for women delivered of a growth restricted (IUGR) infant earlier than 32 weeks. The risk is, incidentally, independent of mode of delivery (cesarean or vaginal delivery). Using Scottish morbidity records 1981–2000 the odds ratio for stillbirth recurrence in the second pregnancy was 1.94.     

Genetic factors  

Genetic factors for stillbirth are receiving increased recognition by ACOG, which has provided specific management recommendations. Chromosomal abnormalities are detected in 5–13% of stillbirths. Thus, special effort should be made to determine the chromosomal status of a stillborn. It is now recognized that the traditional approach of obtaining fetal tissue after a stillborn has been delivered is suboptimal. Cell culture often fails, leading to no results in perhaps 50–75% of cases. Successful culture for chromosomal analysis occurs in 80% when amniocentesis is utilized to obtain cells. It is tempting to eschew an invasive procedure in an already stressed patient, but this would not be in her best long-term interest.

Detecting even trisomies clinically by examination of a stillbirth is unexpectedly difficult because maceration occurs within days of fetal demise. Thus, medical records stating lack of dysmorphia should be suspect, save for obvious structural defects (e.g., cleft lip, myelomeningocele). Ultrasound results when the pregnancy was still viable are probably more reliable. If amniocentesis cannot be performed or if cultures fail, one should attempt to obtain FISH results to exclude common trisomies. This can be done on placental tissues, umbilical cord segments, or internal (non-contaminated) tissues like connective tissues.

The major yield of autopsy for a stillborn is detection of an unrecognized Mendelian explanation. This obviously alters management in subsequent pregnancies, for which reason a major effort should be exerted. Whole body photographs and whole body x-rays are recommended. Considerable success has  been made, in particular, in diagnosing skeletal dysplasia, often an autosomal recessive disorder that may recur (25%) in subseqent pregnancies. Other disorders may be autosomal dominant, arising due to a de novo mutation and having negligible recurrence risk. Distinguishing between these two possibilities is important because the recurrence risks differ so much. If parents refuse autopsy, the provider should attempt to obtain as much information as possible: photographs, x-rays or MRI, exam by a geneticist, and ultrasound. A head-sparing autopsy is preferable to no autopsy, and may be acceptable to the parents.

Any isolated birth defect is more common in stillborns than neonates. This reflects adverse selection in utero, a phenomenon recognized for years in ultrasound surveillance. If an isolated, organ-specific defect occurs (e.g., cardiac defect), polygenic/multifactorial etiology and recurrence risks (2–5%) can be assumed. On the other hand, such a defect may merely be the only one evident feature, yet actually a component of a multiple malformation complex. Ability to distinguish between these possibilities is a major reason for autopsy and examination by a genetically trained provider.

Maternal evaluation

The specific maternal lab tests recommended by ACOG are listed in Table 4. In addition, a mother whose pregnancy has a medical complication has already undergone many tests, and the cause of the stillbirth may seem obvious (e.g., diabetes mellitus). It is still prudent, however, to order all the lab tests because the ostensible diagnosis may not be correct. Of note, ACOG does not recommend testing for antinuclear antibodies, for certain serologies (toxoplasmosis, rubella, cytomeglovirus, herpes simplex), nor at this time for genetic tests other than karyotype or, by extension array CGH. A panel of organ specific mutations (e.g., skeletal dysplasia) or other genetic tests can be expected to become available. On the other hand, caution is necessary before concluding that a stillbirth was caused by a condition signified by a positive lab test (e.g., thrombophilia). Such a finding does not obviate the need for fetal autopsy and fetal genetic tests.

Table 4. Maternal lab tests are recommended by ACOG

Management in subsequent pregnancies    

High-quality ultrasound and vigilant fetal surveillance is universally recommended. Induction of labor is recommended at 39 weeks, but prior to that only with demonstrated fetal lung maturity. Management otherwise will focus on any specific maternal factors identified (e.g., diabetes mellitus) as present. In some pregnancies, management will differ little from that of the general obstetricl patient. In others prenatal genetic diagnosis will be necessary.     

PREGNANCY COMPLICATIONS AFTER THREATENED MISCARRIAGE OR LOSS OF A CO-TWIN (VANISHING TWIN)

Miscarriage, threatened miscarriage with or without an intrauterine hematoma (IUH), and the phenomenon of a vanishing twin are common in early pregnancy. What is the relationship between these complications, whether resulting in a loss or not, and subsequent pregnancies?  Meta-analyses and reviews have indeed indicated an increased risk of adverse outcome in ongoing pregnancies after an early pregnancy event (e.g., threatened miscarriage). Following a single miscarriage, the risk for perinatal death is increased (OR >2.0). Following recurrent miscarriages, the OR is >2.0 for several additional adverse events: perinatal death, very preterm delivery (VPTD), placenta previa, premature preterm rupture of the membranes and low birth weight (LBW). Clinically relevant associations (OR >2.0) for adverse obstetric outcome in the ongoing pregnancy following complications in an index pregnancy include: preterm delivery, VPTD, placental abruption, small for gestational age (SGA), low birth weight (LBW), and very LBW (VLBW) following a threatened miscarriage; pregnancy induced hypertension, pre-eclampsia (PE), placental abruption, preterm deliver (PTD), SGA, and low 5-min Apgar score following detection of a intrauterine hematoma and VPTD, VLBW and perinatal death following a vanishing twin (VT). These data indicate a link between early pregnancy complications involving the placenta and subsequent adverse obstetric and perinatal outcomes.

In conclusion, despite heterogeneity among studies and failure to adjust for the many relevant confounders (e.g., age, ART, economic status, education level, ethnicity, height, marital status, parity, prolonged infertility, smoking, and maternal weight) meta-analysis and controlled population-based prospective studies have confirmed an association between certain adverse early pregnancy events and subsequent late obstetric complications in the subsequent or ongoing pregnancy. In particular, the risk of preterm and very preterm delivery is increased after most first trimester complications. Early detection of these risk factors could improve the screening of women at high risk of specific obstetric complications in ongoing and subsequent pregnancies.